NEXAVAR
2020
Indicaciones Terapéuticas:
- Tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado
- Tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular.
- Tratamiento de pacientes con carcinoma de tiroides diferenciado localmente avanzado o metastásico refractario a yodo radiactivo.
Forma Farmacéutica y Formulación:
Comprimidos
Cada comprimido contiene:
Tosilato de sorafenib ............... 274 mg
equivalente a ...................... 200 mg
de sorafenib
Excipiente cbp ........................ 1 Comprimido recubierto
Presentaciones:
Caja de cartón con 112 Comprimidos de 200 mg en envase de burbuja (PP/Al ó PVC/PVDC/Al).
Contraindicaciones:
Nexavar® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa conocida a sorafenib o cualquiera de los excipientes.
Reacciones secundarias y adversas:
Las reacciones adversas serias más importantes fueron infarto de miocardio/isquemia, perforación gastrointestinal, hepatitis inducida por el fármaco, hemorragia, e hipertensión/crisis hipertensiva.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea, fatiga, alopecia, infección, reacción cutáneo mano-pie (corresponde al síndrome de eritrodisestesia palmoplantar de MedDRA), erupción.
Las reacciones adversas reportadas en múltiples estudios clínicos o a través del uso posterior a la comercialización se enumeran a continuación en las Tablas 4 y 5, por clasificación por órganos y sistemas (MedDRA) y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), frecuencia desconocida (no se pueden calcular a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
|
Tabla 4: Reacciones adversas reportadas en al menos 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento – Estudio 11213 sobre carcinoma de células renales (ver estudio 11213). |
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|
Nexavar® N=451 |
Placebo N=451 |
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|
Todos los |
grado 3 |
grado 4 |
Todos los |
grado 3 |
grado 4 |
|
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
||||||
|
anorexia |
9% |
<1% |
0% |
5% |
<1% |
0% |
|
Trastornos del sistema nervioso |
||||||
|
cefalea |
6% |
0% |
0% |
3% |
0% |
0% |
|
Trastornos vasculares |
||||||
|
hipertensión |
12% |
2% |
<1% |
1% |
<1% |
0% |
|
rubefacción |
6% |
0% |
0% |
2% |
0% |
0% |
|
Trastornos gastrointestinales |
||||||
|
diarrea |
38% |
2% |
0% |
9% |
<1% |
0% |
|
náusea |
16% |
<1% |
0% |
12% |
<1% |
0% |
|
vómito |
10% |
<1% |
0% |
6% |
<1% |
0% |
|
estreñimiento |
6% |
0% |
0% |
3% |
0% |
0% |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
||||||
|
erupción cutánea |
28% |
<1% |
0% |
9% |
<1% |
0% |
|
alopecia |
25% |
<1% |
0% |
3% |
0% |
0% |
|
síndrome mano-pie** |
19% |
4% |
0% |
3% |
0% |
0% |
|
prurito |
17% |
<1% |
0% |
4% |
0% |
0% |
|
eritema |
15% |
0% |
0% |
4% |
0% |
0% |
|
sequedad de piel |
11% |
0% |
0% |
2% |
0% |
0% |
|
exfoliación de la piel |
7% |
<1% |
0% |
2% |
0% |
0% |
|
Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conjuntivo |
||||||
|
artralgia |
6% |
<1% |
0% |
3% |
0% |
0% |
|
dolor en las |
6% |
<1% |
0% |
3% |
0% |
0% |
|
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración |
||||||
|
fatiga |
15% |
2% |
0% |
12% |
<1% |
0% |
|
astenia |
9% |
<1% |
0% |
4% |
<1% |
0% |
|
Tabla 5: Reacciones adversas comunicadas en al menos 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento – Ensayo 100554 sobre carcinoma hepatocelular (ver el estudio 100554). |
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|
Nexavar® N= 297 |
Placebo N= 302 |
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|
Todos los |
grado 3 |
grado 4 |
Todos los |
grado 3 |
grado 4 |
|
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
||||||
|
anorexia |
11 % |
<1 % |
0 % |
3 % |
<1 % |
0 % |
|
Trastornos gastrointestinales |
||||||
|
diarrea |
39 % |
8 % |
0 % |
11 % |
2 % |
0 % |
|
náusea |
11 % |
<1 % |
0 % |
8 % |
1 % |
0 % |
|
dolor abdominal |
7 % |
2 % |
0 % |
3 % |
<1 % |
0 % |
|
vómito |
5 % |
1 % |
0 % |
3 % |
<1 % |
0 % |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
||||||
|
síndrome mano-pie** |
18 % |
7 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
|
alopecia |
14 % |
0 % |
0 % |
2 % |
0 % |
0 % |
|
erupción cutánea |
11 % |
<1 % |
0 % |
8 % |
0 % |
0 % |
|
prurito |
8 % |
0 % |
0 % |
7 % |
<1 % |
0 % |
|
sequedad de piel |
8 % |
0 % |
0 % |
4 % |
0 % |
0 % |
|
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración |
||||||
|
fatiga |
17 % |
2 % |
<1 % |
13 % |
3 % |
<1 % |
|
astenia |
6 % |
1 % |
<1 % |
2 % |
<1 % |
0 % |
|
Exploraciones complementarias |
||||||
|
disminución de peso |
9 % |
2 % |
0 % |
<1 % |
0 % |
0 % |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales |
||||||
|
ronquera |
5 % |
0 % |
0 % |
<1 % |
0 % |
0 % |
Las reacciones adversas que ocurrieron durante estudios clínicos o se han identificado durante la post-comercialización se exponen a continuación en la Tabla 6 por clasificación por órganos y sistemas (MedDRA) y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1,000, <1/100), raras (≥1/10,000, <1/1,000), frecuencia desconocida (no puede estimarse de los datos disponibles).
Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
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Tabla 6: Todas las reacciones farmacológicas adversas comunicadas en pacientes |
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Clase de |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Desconocida |
|
Infecciones e infestaciones |
infección |
foliculitis |
|
|
|
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
linfopenia |
leucopenia |
|
|
|
|
Trastornos del sistema inmunológico |
|
|
reacción anafiláctica reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones cutáneas y urticaria) |
|
angioedema |
|
Trastornos endocrinos |
|
hipotiroidismo |
hipertiroidismo |
|
|
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
anorexia |
hipocalcemia |
deshidratación |
|
|
|
Trastornos psiquiátricos |
|
depresión |
|
|
|
|
Trastornos del sistema nervioso |
|
neuropatía sensitiva periférica |
leucoencefalopatía posterior reversible* |
|
|
|
Trastornos del oído y del laberinto |
|
acúfenos |
|
|
|
|
Trastornos cardiacos |
|
insuficiencia cardiaca congestiva* |
|
Prolongación del intervalo QT |
|
|
Trastornos vasculares |
hemorragia (inc. tracto gastrointestinal* y respiratorio* y hemorragia cerebral*) hipertensión |
ruborización |
crisis hipertensiva |
|
|
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales |
|
rinorrea |
eventos similares a una |
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|
Trastornos gastrointestinales |
diarrea |
estomatitis (incluyendo sequedad de boca y glosodinia) |
pancreatitis |
|
|
|
Trastornos hepatobiliares |
|
|
aumento de la bilirrubina e ictericia, colecistitis, colangitis |
|
hepatitis inducida por fármacos* |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
sequedad de piel |
queratoacantomas/carcinoma de células escamosas de la piel |
eccema |
|
dermatitis que recuerda a la postradiación |
|
Trastornos musculoesquelé-ticos, óseos y del tejido conjuntivo |
artralgia |
mialgia |
|
|
rabdomiólisis |
|
Trastornos renales y genitourinarios |
|
insuficiencia renal |
|
síndrome nefrótico |
|
|
Trastornos del aparato reproductor y de mama |
|
disfunción eréctil |
ginecomastia |
|
|
|
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración |
fatiga dolor (incluyendo dolor en la boca, óseo, abdominal, tumoral y cefalea) |
astenia enfermedad pseudogripal |
|
|
|
|
Pruebas complementarias |
disminución de peso, aumento de la amilasa aumento de la lipasa |
aumento transitorio de las transaminasas |
aumento transitorio de la fosfatasa alcalina en sangre RIN anormal, nivel de protrombina anormal |
|
|
* Estas reacciones adversas pueden hacer peligrar la vida o tener un desenlace fatal. Tales eventos son poco frecuentes o menos frecuentes que poco frecuentes.
** Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar en MedDRA.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas.
Insuficiencia Cardiaca Congestiva. En los estudios clínicos patrocinados por la empresa, la insuficiencia cardiaca congestiva se informó como un evento adverso en 1.9% de los pacientes tratados con sorafenib (N = 2,276). En el estudio 11 213 (CCR), las reacciones adversas compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva se reportaron en 1.7% de los tratados con sorafenib y en 0.7% de los que recibieron placebo. En el estudio 100554 (CHC), 0.99% de los tratados con sorafenib y en 1.1% de los que recibieron placebo notificaron estos eventos.
Información adicional sobre poblaciones especiales. Dos estudios clínicos controlados con placebo y aleatorios que comparaban la seguridad y eficacia de sorafenib en combinación con quimioterapias dobles basadas en platino (carboplatino/paclitaxel y separadamente gemcitabina/cisplatino) frente a las respectivas quimioterapias dobles basadas en platino, solas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) en estadio avanzado no cumplió su objetivo primario de mejorar la supervivencia global. Los eventos de seguridad fueron generalmente consistentes con los reportados previamente. Sin embargo, en ambos estudios se observó mayor mortalidad en el subgrupo de pacientes con carcinoma pulmonar de células escamosas tratado con sorafenib y quimioterapias dobles basadas en platino frente a los tratados con quimioterapias dobles basadas en platino, solas (carboplatino/paclitaxel: IR 1.81, IC de 95% 1.19-2.74; gemcitabina/cisplatino: IR 1.22, IC de 95% 0.82 – 1.80). No se identificó ninguna causa definitiva de los hallazgos.
La seguridad se evaluó también en un estudio fase II incluye datos de 638 pacientes tratados con sorafenib, incluyendo 202 pacientes con CCR, 137 pacientes con carcinoma hepatocelular, y 299 pacientes con otros tipos de cáncer. Las reacciones adversas más comunes relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con sorafenib, en este grupo fueron erupción cutánea (38%), diarrea (37%), reacción cutánea mano-pie (35%) y fatiga (33%). Las respectivas tasas de reacciones adversas relacionadas en los pacientes tratados con sorafenib CTC (v 2.0) de grado 3 y 4, fueron de 37% y un 3%, respectivamente.
En los ensayos clínicos, determinadas reacciones adversas, como reacción cutánea mano-pie, diarrea, alopecia, disminución del peso, hipertensión, hipocalcemia y queratoacantoma/carcinoma de células escamosas de piel, se produjeron con una frecuencia sustancialmente mayor en los pacientes con cáncer diferenciado de tiroides que en los pacientes de los estudios de carcinoma hepatocelular o carcinoma de células renales.
Dosis y vía de administración:
La dosis diaria recomendada es 400 mg (2 Comprimidos de Nexavar® de 200 mg) dos veces al día.
Nexavar® puede ser ingerido con alimentos (con un contenido bajo o moderado en grasa) o sin alimentos.
Vía de administración. Oral. Ingerir los comprimidos enteros con un vaso con agua.
Duración del tratamiento. El tratamiento con Nexavar® deberá continuar mientras que el paciente se beneficie clínicamente con el fármaco o hasta que se manifieste toxicidad no aceptable.
Titulación de la dosis, ajuste de la dosis y recomendaciones especiales durante el monitoreo.
Reducción de la dosis para carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales avanzado.
El control en caso de sospecha de reacciones adversas del fármaco puede requerir la interrupción temporal y/o reducción de la dosis durante el tratamiento con Nexavar®.
Cuando sea necesario reducir la dosis durante el tratamiento del carcinoma hepatocelular (CHC) y del carcinoma de células renales (CCR) avanzado, la dosis de sorafenib debe reducirse a dos comprimidos de 200 mg una vez al día (ver la sección de “Precauciones Generales”).
La modificación de la dosis sugerida en caso de toxicidad cutánea se resume en la Tabla 8.
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Tabla 8. Modificación de la Dosis sugerida en caso de toxicidad cutánea con CHC y CCR |
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Grado |
Ocurrencia |
Modificación de la dosis de Nexavar® |
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Grado 1 |
Cualquier ocurrencia |
Considerar los protocolos de tratamiento del centro hospitalario inmediatamente y continuar el tratamiento con Nexavar® |
|
Grado 2 |
1ª ocurrencia |
Considerar los protocolos de tratamiento del centro hospitalario inmediatamente y considerar disminuir la dosis de Nexavar® a 400 mg al día durante 28 días. |
|
2ª ó 3ª ocurrencia |
Proceder igual que con la primera ocurrencia, sin embargo, al continuar el tratamiento con Nexavar® disminuir la dosis hasta 400 mg al día indefinidamente. |
|
|
4ª ocurrencia. |
La decisión de suspender el tratamiento con Nexavar® debe realizarse con base al criterio clínico y preferencia del paciente. |
|
|
Grado 3 |
1ª ocurrencia |
Instituir medidas de apoyo inmediatamente e interrumpir el tratamiento con Nexavar® durante 7 días y hasta que la toxicidad haya remitido a Grado 0 – 1. |
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2ª ocurrencia |
Proceder igual que con la primera ocurrencia, sin embargo, al continuar el tratamiento con Nexavar® disminuir la dosis a 400 mg al día indefinidamente. |
|
|
3ª ocurrencia |
La decisión de suspender el tratamiento con Nexavar® debe realizarse con base al criterio clínico y preferencia del paciente. |
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Reducción de la dosis para el carcinoma de tiroides diferenciado. El manejo de posibles reacciones farmacológicas adversas puede requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia con sorafenib.
Cuando la reducción de la dosis sea necesaria durante el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides, la dosis de sorafenib debe reducirse a 600 mg diarios en dosis divididas (dos comprimidos de 200 mg y un comprimido de 200 mg con 12 horas de diferencia).
Si es necesaria una reducción adicional de la dosis, el sorafenib pude reducirse a un comprimido de 200 mg dos veces al día, seguido de un comprimido de 200 mg una vez al día. Se podrá aumentar la dosis de sorafenib después de que mejoren las reacciones adversas no hematológicas.
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Tabla 9: Reducción sugerida de los niveles de dosis para pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides |
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Nivel de |
Dosis de sorafenib |
|
|
0 |
800 mg dosis diaria |
(400 mg dos veces al día, 2 comprimidos dos veces al día) |
|
-1 |
600 mg dosis diaria |
(400 mg y 200 mg con 12 horas de diferencia, 2 comprimidos y 1 comprimido con 12 horas de diferencia, cualquiera de las dosis puede ir primero) |
|
-2 |
400 mg dosis diaria |
(200 mg dos veces al día, 1 comprimido dos veces al día) |
|
-3 |
200 mg dosis diaria |
(200 mg una vez al día, 1 comprimido una vez al día) |
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Tabla 10: Modificaciones sugeridas de la dosis para toxicidad de piel en pacientes con carcinoma diferenciado de tiroides |
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Grado |
Evento |
Modificación de la dosis de sorafenib* |
|
Grado 1 |
Cualquiera |
Instituir medidas de apoyo inmediatamente y continuar el tratamiento con sorafenib |
|
Grado 2 |
Primero |
Instituir medidas de apoyo inmediatamente y considerar una disminución de la dosis de sorafenib a 600 mg diarios (400 mg y 200 mg con 12 horas de diferencia) Si no hay mejora en 7 días, ver más abajo |
|
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Sin mejora en 7 días o segundo evento |
Interrumpir el sorafenib hasta que remita a grado 0-1. Cuando se reinicie el sorafenib, disminuir la dosis en un nivel |
|
|
Tercero |
Interrumpir el sorafenib hasta que remita a grado 0-1. Cuando se reanude el sorafenib, disminuir la dosis en dos niveles |
|
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Cuarto |
Suspender el sorafenib permanentemente |
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Grado 3 |
Primero |
Interrumpir el sorafenib hasta que remita a grado 0-1. Cuando se reanude el sorafenib, disminuir la dosis en un nivel |
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Segundo |
Interrumpir el sorafenib hasta que remita a grado 0-1. Cuando se reanude el sorafenib, disminuir la dosis en dos niveles |
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Tercero |
Suspender el sorafenib permanentemente |
*En el caso de pacientes que requieran una reducción de la dosis por toxicidad de piel de grado 2 o 3, la dosis de sorafenib podrá aumentarse si la toxicidad de piel mejora hasta Grado 0-1 después de al menos 28 días de tratamiento con la dosis reducida de sorafenib.
Información adicional sobre poblaciones especiales.
Niños: La eficacia y seguridad de Nexavar® en pacientes pediátricos no han sido establecidas.
Adultos mayores (mayores a 65 años), género y peso corporal. No se requiere ajuste de dosis con base en la edad (mayores de 65 años), género o peso corporal del paciente.
Pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve Child-Pugh A o B. No se ha estudiado el uso de sorafenib en pacientes con alteración hepática severa Child-Pugh C (véase la sección Propiedades farmacocinéticas – Farmacocinética en poblaciones especiales – Insuficiencia hepática).
Pacientes con insuficiencia renal. No se necesita ningún ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa, que no precisan diálisis. Sorafenib no se ha estudiado en pacientes sometidos a diálisis (véase la sección ¨Propiedades farmacocinéticas¨ – Poblaciones especiales – Insuficiencia renal).
Se recomienda el monitoreo del balance de líquidos y electrolitos en pacientes con riesgo de alteración de la función renal.