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Forma Farmacéutica:
Cápsula
Formulación:
Cada cápsula contiene:
Clorhidrato monohidratado de nilotinib equivalente a 200 mg ó 150 mg de nilotinib.
Excipiente cbp. 1 cápsula
TASIGNA® está indicado para:
- El tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC Ph+) en fase crónica (FC) de reciente diagnóstico.
- El tratamiento de la fase crónica (FC) y la fase acelerada (FA) de la leucemia mieloide crónica (LMC), positiva para el cromosoma Filadelfia, en pacientes adultos resistentes o intolerantes a por lo menos un tratamiento previo incluyendo el imatinib.
TASIGNA® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al nilotinib o a cualquiera de los excipientes de la fórmula.
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad de nilotinib que se describe a continuación está basado en datos de pacientes con diagnóstico reciente de LMC Ph+ en fase crónica en un estudio de fase III, aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado por un comparador activo y de pacientes con diagnóstico con LMC Ph+ en fase crónica o acelerada, resistentes o intolerantes, que sirvieron de base para definir las indicaciones enumeradas (VÉASE LA TABLA 9 Y LA SECCIÓN INDICACIONES TERAPÉUTICAS). También se suministran los datos toxicológicos de dos estudios de retiro electivo del tratamiento con TASIGNA® y de un estudio de fase III en pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que no respondían satisfactoriamente al imatinib.
En pacientes con LMC Ph+ en fase crónica de reciente diagnóstico
Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a TASIGNA® a partir de un estudio aleatorizado fase III en pacientes con LMC Ph+ en fase crónica de reciente diagnóstico tratados en la dosis recomendada de 300 mg dos veces al día (n=279). La mediana de tiempo de exposición al tratamiento fue de 60.5 meses (dentro del intervalo de 0.1 a 70.8 meses).
Las Reacciones Adversas al Medicamento (RAM) no hematológicas reportadas como muy frecuentes (≥10%) fueron salpullido, prurito, dolor de cabeza, náuseas, fatiga, alopecia, mialgia y dolor abdominal superior. La mayoría de estas RAMs fueron de severidad media a moderada (Grado 1 ó 2). Con menor frecuencia se observaron (< 10% y ≥5%) estreñimiento, diarrea, piel seca, espasmos musculares, artralgia, dolor abdominal, edema periférico, vómitos y astenia, fueron de severidad leve a moderada, tratables y en general no requirieron de la reducción de dosis. Se produjeron derrames pleurales y pericárdicos, independientemente de la causalidad, ocurrieron en el 2% y en <1%, respectivamente de los pacientes tratados con TASIGNA® en dosis de 300 mg dos veces al día. En el 3% de esos pacientes se registraron hemorragias gastrointestinales, independientemente de la causalidad.
El cambio del nivel basal en la media de tiempo del intervalo QTcF medio promediado en estado en equilibrio con la dosis recomendada de nilotinib de 300 mg dos veces al día fue de 6 mseg. En el grupo de nilotinib 400 mg dos veces al día y el grupo de imatinib 400 mg una vez al día el intervalo QTcF medio promediado con el tiempo en estado en equilibro fueron de 6 mseg y 3 mseg, respectivamente. Ningún paciente tuvo un QTcF absoluto de >500 mseg en ninguno de los grupos de tratamiento y no se observaron eventos de taquicardia helicoidal (Torsades de Pointes). Un incremento en QTcF desde la base que excediera más de 60 mseg se observó en 5 pacientes (uno en el grupo de tratamiento de 300 mg dos veces al día y cuatro en el grupo de tratamiento de 400 mg dos veces al día).
Ningún paciente de los grupos de tratamiento tuvo una FEVI (fracción de eyección ventricular izquierda) < 45 % durante el tratamiento. Tampoco hubo pacientes con una disminución del 15 % o más de la FEVI con respecto al valor inicial.
No se informaron casos de muerte súbita en ninguno de los grupos de tratamiento.
En el grupo que recibía 300 mg de nilotinib dos veces al día, las RAM hematológicas incluyen mielosupresión: trombocitopenia (18 %), neutropenia (15 %) y anemia (8 %). Las reacciones adversas relacionadas con cambios bioquímicos incluyen aumento de alanina aminotransferasa (24%), hiperbilirrubinemia (16%), aumento de la aspartato aminotransferasa (12%), aumento de la lipasa (11%), aumento de la bilirrubina en sangre (10%), hiperglucemia (4%), hipercolesterolemia (3%) e hipertrigliceridemia (<1%). Véase la Tabla 13 para el Grado 3/4 de las anomalías de laboratorio.
En 10 % de los pacientes, se observó la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas al fármaco.
En pacientes con LMC Ph+ en fase crónica y LMC Ph+ en fase acelerada resistente o intolerante
Los datos descritos enseguida reflejan la exposición a TASIGNA® en 458 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica (n=321) y en fase acelerada (n=137) resistente o intolerante, al menos a una terapia previa incluyendo imatinib en un estudio multicéntrico abierto donde recibieron la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día.
Las reacciones adversas no hematológicas reportadas muy frecuentemente (≥10% en la población combinada de pacientes con LMC en fase crónica y LMC en fase acelerada) fueron: exantema, prurito, náuseas, fatiga, cefalea, estreñimiento, diarrea, vómito y mialgias. La mayoría de esas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Se observaron con menor frecuencia alopecia, espasmos musculares, disminución del apetito, artralgias, dolor óseo, dolor abdominal, edema periférico y astenia (<10% y >5%), y fueron de intensidad entre leve y moderada (grado 1 ó 2).
Los derrames pleurales o pericárdicos, así como las complicaciones de retención de líquidos ocurrieron en <1% de los pacientes que recibieron TASIGNA® Se observó insuficiencia cardiaca congestiva en <1% de los pacientes. Se reportó hemorragia gastrointestinal y hemorragia del sistema nervioso central (SNC) en 1% y
<1% de los pacientes, respectivamente.
Se observó que el intervalo QTcF excedía de 500 mseg en 4 pacientes (<1%). No se observaron episodios de Torsades des Pointes (transitorio o sostenido).
Los RAMs hematológicos incluyen mielosupresión: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%), y anemia (14%). Ver la Tabla 13 para las anomalías de laboratorio grado 3/4.
La suspensión del tratamiento a causa de los eventos adversos fue observada en 16 % de los pacientes en fase crónica y en 10% de los pacientes con fase acelerada.
En pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que no han logrado una respuesta molecular igual o superior a una reducción de 4.5 en escala logarítmica con un tratamiento con imatinib
Los datos que se indican a continuación proceden de un estudio aleatorizado de fase III sin enmascaramiento en el que pacientes adultos de ambos sexos con LMC Ph+ en fase crónica que habían recibido imatinib durante dos años fueron expuestos a TASIGNA® (400 mg dos veces al día) o al imatinib (400 o 600 mg una vez al día) durante 48 meses. Los pacientes aleatorizados al grupo del imatinib recibieron la misma dosis de imatinib que estaban recibiendo antes de la aleatorización. La duración mediana de la exposición fue de 47.2 meses en el grupo de TASIGNA® y de 37.0 y 26.7 meses en las cohortes que recibieron 400 o 600 mg de imatinib, respectivamente.
Las reacciones adversas referidas por al menos el 20% de los pacientes del grupo de TASIGNA® y con mayor frecuencia que en el grupo del imatinib fueron cefalea, exantema y prurito. Una mayor proporción de pacientes en el grupo de TASIGNA® que en el del imatinib refirieron eventos adversos que exigieron el retiro del tratamiento y eventos adversos que requirieron interrupciones o ajustes posológicos. Después del tratamiento con TASIGNA® se notificaron con frecuencia aumentos de la bilirrubina y las transaminasas.
Hasta la fecha de cierre de la base de datos de 48 meses se habían registrado tres muertes durante el tratamiento (dos en el grupo de TASIGNA® y una en el del imatinib). Otros tres pacientes murieron más de 28 días después del retiro del tratamiento de estudio (uno en el grupo de TASIGNA® y dos en el del imatinib).
Al día 8 del tratamiento con TASIGNA® se observaron intervalos QTc >450 ms en 4 pacientes. No hubo pacientes con intervalos QTc >480 ms. Se registraron aumentos >30 ms en el intervalo QTc con respecto al inicio en 8 pacientes (7.9%). Ningún paciente del grupo de TASIGNA® tuvo prolongaciones del QTc >60 ms.
Reacciones adversas notificadas con más frecuencia
En la Tabla 9, se muestran las reacciones adversas no hematológicas (sin incluir las anomalías en los análisis de laboratorio) que se informaron en al menos el 5 % de los pacientes que participaron en cualquiera de los estudios clínicos de TASIGNA® que sirvieron de base para definir las indicaciones mencionadas. Están clasificadas según su frecuencia y las más frecuentes figuran en primer lugar. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la asignación de cada reacción adversa a una categoría de frecuencia se basa en la convención siguiente (CIOMS III) muy frecuentes (≥ 1/10) o frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). La frecuencia se basa en la mayor frecuencia observada en todos los grupos de TASIGNA® de los dos estudios, usando un decimal de precisión para los porcentajes.
Tabla 9. Reacciones Adversas al Medicamento No hematológicas más Frecuentemente Reportadas (>5% en cualquier Grupo de TASIGNA®)
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LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada |
LMC Ph+ en fase crónica o en fase acelerada en pacientes resistentes o intolerantes |
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Análisis de 60 meses |
Análisis de 24 meses |
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TASIGNA® 300 mg dos veces al día |
TASIGNA® 400 mg dos veces al día |
Imatinib 400 mg una vez al día |
TASIGNA® 300 mg dos veces al día |
TASIGNA® 400 mg dos veces al día |
Imatinib 400 mg una vez al día |
TASIGNA® 400 mg dos veces al día |
||||||
|
TODOS LOS GRADOS (%) |
GRADO 3 o 4 (%) |
TODOS LOS GRADOS (%) |
GRADO 3/4 (%) |
LMC-FC GRADO 3/4 (%) |
LMC-FA GRADO 3/4 (%) |
|||||||
|
Clase de órgano, aparato o sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa al medicament o |
N = 279 % |
N = 277 % |
N = 280 % |
N = 279 % |
N = 277 % |
N = 280 % |
N = 458 % |
N = 458 % |
N = 321 % |
N = 137 % |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Común |
Disminución del apetito1 |
4 |
4 |
3 |
0 |
0 |
0 |
8 |
<1 |
<1 |
0 |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy Común |
Cefalea |
16 |
22 |
10 |
2 |
1 |
<1 |
15 |
1 |
2 |
<1 |
|
Trastornos gastrointestinale s |
Muy Común |
Náusea |
14 |
21 |
35 |
<1 |
1 |
<1 |
20 |
<1 |
<1 |
<1 |
|
Muy Común |
Estreñimiento |
10 |
7 |
3 |
0 |
<1 |
0 |
12 |
<1 |
<1 |
0 |
|
|
Muy Común |
Diarrea |
9 |
7 |
31 |
<1 |
0 |
3 |
11 |
2 |
2 |
<1 |
|
|
Muy Común |
Vómitos |
6 |
9 |
19 |
0 |
1 |
0 |
10 |
<1 |
<1 |
0 |
|
|
Muy Común |
Dolor en la parte superior del abdomen |
10 |
9 |
8 |
1 |
0 |
<1 |
5 |
<1 |
<1 |
0 |
|
|
Común |
Dolor abdominal |
6 |
6 |
4 |
0 |
<1 |
0 |
6 |
<1 |
<1 |
<1 |
|
|
Común |
Dispepsia |
5 |
5 |
6 |
0 |
<1 |
0 |
3 |
0 |
0 |
0 |
|
|
|
Muy Común |
Exantema |
33 |
39 |
14 |
<1 |
3 |
2 |
28 |
1 |
2 |
0 |
|
|
|
|
LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada |
LMC Ph+ en fase crónica o en fase acelerada en pacientes resistentes o intolerantes |
||||||||
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|
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Análisis de 60 meses |
Análisis de 24 meses |
||||||||
|
TASIGNA® 300 mg dos veces al día |
TASIGNA® 400 mg dos veces al día |
Imatinib 400 mg una vez al día |
TASIGNA® 300 mg dos veces al día |
TASIGNA® 400 mg dos veces al día |
Imatinib 400 mg una vez al día |
TASIGNA® 400 mg dos veces al día |
||||||
|
TODOS LOS GRADOS (%) |
GRADO 3 o 4 (%) |
TODOS LOS GRADOS (%) |
GRADO 3/4 (%) |
LMC-FC GRADO 3/4 (%) |
LMC-FA GRADO 3/4 (%) |
|||||||
|
Clase de órgano, aparato o sistema |
Frecuencia |
Reacción adversa al medicament o |
N = 279 % |
N = 277 % |
N = 280 % |
N = 279 % |
N = 277 % |
N = 280 % |
N = 458 % |
N = 458 % |
N = 321 % |
N = 137 % |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy Común |
Prurito |
18 |
16 |
5 |
<1 |
<1 |
0 |
24 |
<1 |
<1 |
0 |
|
Muy Común |
Alopecia |
10 |
14 |
6 |
0 |
0 |
0 |
9 |
0 |
0 |
0 |
|
|
Muy Común |
Piel seca |
10 |
12 |
5 |
0 |
0 |
0 |
5 |
0 |
0 |
0 |
|
|
Común |
Eritema |
3 |
6 |
3 |
0 |
0 |
0 |
5 |
<1 |
<1 |
0 |
|
|
Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo |
Muy Común |
Mialgias |
10 |
12 |
13 |
<1 |
<1 |
<1 |
10 |
<1 |
<1 |
<1 |
|
Muy Común |
Artralgias |
8 |
10 |
8 |
<1 |
0 |
<1 |
7 |
<1 |
1 |
0 |
|
|
Común |
Espasmos musculares |
9 |
9 |
30 |
0 |
<1 |
1 |
8 |
<1 |
<1 |
0 |
|
|
Común |
Osteodinia |
4 |
5 |
4 |
0 |
<1 |
<1 |
6 |
<1 |
<1 |
0 |
|
|
Común |
Dolor en una extremidad |
5 |
3 |
8 |
<1 |
<1 |
<1 |
5 |
<1 |
<1 |
<1 |
|
|
Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración |
Muy Común |
Fatiga |
12 |
11 |
13 |
0 |
<1 |
1 |
17 |
1 |
1 |
<1 |
|
Común |
Astenia |
9 |
5 |
9 |
<1 |
<1 |
0 |
6 |
0 |
0 |
0 |
|
|
Común |
Edema periférico |
5 |
7 |
18 |
<1 |
0 |
0 |
6 |
0 |
0 |
0 |
|
1 Incluye también el término preferido «anorexia». Para la presentación en esta tabla, los porcentajes están redondeados al número entero. Sin embargo, se usan porcentajes con un decimal de precisión para identificar términos con una frecuencia de cómo mínimo 5 % y para clasificar términos de acuerdo con categorías de frecuencia.
Datos adicionales de los estudios clínicos
Las siguientes reacciones adversas se informaron con una frecuencia menor al 5 % en pacientes de los estudios clínicos de TASIGNA® (que sirvieron de base para definir las indicaciones mencionadas) que recibían las dosis recomendadas (frecuente es ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuente es ≥ 1/1000 a < 1/100; los eventos únicos aparecen como de frecuencia desconocida). Para anomalías en los análisis de laboratorio, también se informaron eventos muy frecuentes (≥ 1/10) no incluidos en la Tabla 9. Estas reacciones adversas se incluyen según su relevancia clínica y se clasifican en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría, obtenidas de dos estudios clínicos: 1) LMC-FC Ph+ de diagnóstico reciente, análisis a los 60 meses, y 2) LMC-FC y LMC-FA Ph+ resistente o intolerante, análisis a los 24 meses.
Tabla 10. Reacciones adversas a medicamentos informadas en estudios clínicos en pacientes adultos.
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Infecciones e infestaciones |
|
|
Frecuentes: |
Foliculitis, infección del tracto respiratorio superior (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis) |
|
Poco frecuentes: |
Neumonía, bronquitis, infección del tracto urinario, infección por virus del herpes, candidiasis (incluida la candidiasis oral), gastroenteritis |
|
Frecuencia desconocida: |
Sepsis, absceso subcutáneo, absceso anal, furúnculo, tiña del pie, reactivación de la hepatitis B |
|
Neoplasmas benignos, malignos y no especificados |
|
|
Frecuente: |
Papiloma de la piel |
|
Frecuencia desconocida: |
Papiloma oral, paraproteinemia |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
|
|
Frecuentes: |
Leucopenia, eosinofilia, neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia |
|
Frecuencia desconocida: |
Trombocitemia, leucocitosis |
|
Trastornos del Sistema inmunológico |
|
|
Frecuencia desconocida: |
Hipersensibilidad |
|
Desórdenes endocrinos |
|
|
Poco frecuentes: |
Hipertiroidismo, hipotiroidismo |
|
Frecuencia desconocida: |
Hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis |
|
Trastornos metabólicos y nutricionales |
|
|
Muy frecuentes: |
Hipofosfatemia |
|
Frecuentes: |
Desequilibrio electrolítico (incluyendo hipomagnesemia, hipercalemia, hipocalemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia |
|
Poco frecuentes: |
Gota, deshidratación, aumento del apetito, dislipidemia |
|
Frecuencia desconocida: |
Hiperuricemia, hipoglucemia |
|
Trastornos psiquiátricos |
|
|
Frecuentes: |
Depresión, insomnio, ansiedad |
|
Frecuencia desconocida: |
Desorientación, estado confusional, amnesia, disforia |
|
Trastornos del sistema nervioso |
|
|
Frecuentes: |
Mareos, neuropatía periférica, hipoestesia, parestesia |
|
Poco frecuentes: |
Hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular isquémico, ataque isquémico transitorio, infarto cerebral, migraña, pérdida de la conciencia (incluido el síncope), temblor, alteración de la atención, hiperestesia |
|
Frecuencia desconocida: |
Accidente cerebrovascular, estenosis de la arteria basilar, edema cerebral, neuritis óptica, letargo, disestesia, síndrome de piernas inquietas |
|
Trastornos oculares |
|
|
Frecuentes: |
Hemorragia ocular, edema periorbitario, prurito ocular, conjuntivitis, ojo seco (incluida la xeroftalmia) |
|
Poco frecuentes: |
Deterioro de la visión, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, edema de párpado, fotopsia, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), irritación ocular, hemorragia conjuntival |
|
Frecuencia desconocida: |
Papiledema, diplopía, fotofobia, hinchazón ocular, blefaritis, dolor ocular, coriorretinopatía, conjuntivitis alérgica, enfermedad de la superficie ocular |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
|
|
Frecuente: |
Vértigo |
|
Frecuencia desconocida: |
Problemas de audición, dolor de oídos, tinitus. |
|
Trastornos cardíacos |
|
|
Frecuentes: |
Angina de pecho, arritmia (incluido bloqueo auriculoventricular, aleteo cardíaco, extrasístoles, fibrilación auricular, taquicardia, bradicardia), palpitaciones, electrocardiograma QT prolongado |
|
Poco frecuentes: |
Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedad de la arteria coronaria, soplo cardíaco, derrame pericárdico, cianosis |
|
Frecuencia desconocida: |
Disfunción ventricular, pericarditis, disminución de la fracción de expulsión |
|
Trastornos vasculares |
|
|
Frecuentes: |
Hipertensión, rubefacción o sofoco |
|
Poco frecuentes: |
Crisis hipertensiva, enfermedad oclusiva arterial periférica, claudicación intermitente, estenosis arterial de la extremidad, hematoma, arteriosclerosis |
|
Frecuencia desconocida: |
Shock hemorrágico, hipotensión, trombosis, estenosis arterial periférica |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
|
|
Frecuente: |
Disnea, disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, disfonía |
|
Poco frecuentes: |
Edema pulmonar, derrame pleural, enfermedad pulmonar intersticial, dolor pleurítico, pleuritis, dolor faringolaríngeo, irritación de la garganta |
|
Frecuencia desconocida: |
Hipertensión pulmonar, sibilancias, dolor orofaríngeo |
|
Trastornos gastrointestinales |
|
|
Frecuentes: |
Pancreatitis, malestar abdominal, distensión abdominal, dispepsia, disgeusia, flatulencia |
|
Poco frecuentes: |
Hemorragia gastrointestinal, melena, ulceración de la boca, reflujo gastroesofágico, estomatitis, dolor esofágico, boca seca, gastritis, sensibilidad de los dientes |
|
Frecuencia desconocida: |
Perforación de la úlcera gastrointestinal, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerativa, subileus, enterocolitis, hemorroides, hernia de hiato, hemorragia rectal, gingivitis |
|
Trastornos hepatobiliares |
|
|
Muy frecuentes: |
Hiperbilirrubinemia (incluida la bilirrubina sanguínea aumentada) |
|
Frecuentes: |
Función hepática anormal |
|
Poco frecuentes: |
Hepatotoxicidad, hepatitis tóxica, ictericia |
|
Frecuencia desconocida: |
Colestasis, hepatomegalia |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
|
|
Frecuentes: |
Sudores nocturnos, eczema, urticaria, hiperhidrosis, contusión, acné, dermatitis (incluso alérgica, exfoliativa y acneiforme) |
|
Poco frecuentes: |
Erupción exfoliativa, erupción medicamentosa, dolor de piel, equimosis, hinchazón de la cara |
|
Frecuencia desconocida: |
Psoriasis, eritema multiforme, eritema nodoso, úlcera cutánea, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, petequias, fotosensibilidad, ampollas, quiste dérmico, hiperplasia sebácea, atrofia de la piel, decoloración de la piel, exfoliación cutánea, hiperpigmentación cutánea, hipertrofia cutánea, hiperqueratosis |
|
Trastornos muscoloesqueléticos y del tejido conjuntivo |
|
|
Frecuentes: |
Dolor en el pecho musculoesquelético, dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor de flanco, debilidad muscular |
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Poco frecuentes: |
Rigidez musculoesquelética, hinchazón de las articulaciones |
|
Desconocidos: |
Artritis |
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Trastornos renales y urinarios |
|
|
Frecuentes: |
Poliuria |
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Poco frecuentes: |
Disuria, micción de urgencia, nicturia |
|
Frecuencia desconocida: |
Insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria, cromaturia |
|
Trastornos del sistema reproductivo y mamario |
|
|
Poco frecuentes: |
Dolor de pecho, ginecomastia, disfunción eréctil |
|
Frecuencia desconocida: |
Induración de la mama, menorragia, hinchazón del pezón |
|
Desórdenes generales y condiciones administrativas del sitio |
|
|
Frecuentes: |
Pirexia, dolor en el pecho (incluido dolor torácico no cardíaco), dolor, malestar en el pecho, malestar general |
|
Poco frecuentes: |
Edema facial, edema gravitacional, enfermedad similar a la influenza, escalofríos, cambios en la temperatura corporal (incluyendo sensación de calor, sensación de frío) |
|
Frecuencia desconocida: |
Edema localizado |
|
Investigaciones |
|
|
Muy frecuentes: |
Incremento de alanina aminotransferasa, incremento de aspartato aminotransferasa, incremento de lipasa, incremento de colesterol lipoproteico (incluso baja densidad y alta densidad), incremento de colesterol total e incremento de los triglicéridos en la sangre |
|
Frecuentes: |
Disminución de la hemoglobina, incremento de la amilasa en sangre, aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento en la creatina fosfoquinasa en sangre, aumento en la fosfatasa alcalina en sangre, aumento en la insulina en sangre, disminución y/o aumento de peso el peso, disminución de las globulinas disminuyeron |
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Poco frecuentes: |
Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la urea en sangre |
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Frecuencia desconocida: |
Incremento de troponina, incremento de bilirrubina en sangre no conjugada, disminuyó la insulina en sangre, disminuyó el péptido C en insulina, incremento de la hormona paratiroidea en sangre |
Reacciones adversas al fármaco en informes espontáneos y casos contemplados en la literatura (frecuencia desconocida)
Las siguientes reacciones adversas se han obtenido a partir de la experiencia posterior a la comercialización con TASIGNA® a través de reportes de casos espontáneos, casos descritos en publicaciones, programas de acceso ampliado y estudios clínicos diferentes a los estudios de registro global. Dado que estas reacciones se han informado voluntariamente a partir de una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable o establecer una relación causal con la exposición a nilotinib.
Frecuencia desconocida: Síndrome de lisis tumoral, parálisis facial.
Caja de cartón con 28 cápsulas de 150 mg ó 200 mg con o sin empaque tipo calendario.
Caja de cartón con 112 cápsulas (4 cajas con 28 cápsulas) de 150 mg ó 200 mg con o sin empaque tipo calendario.
Caja de cartón con 40 cápsulas de 150 mg ó 200 mg.
Caja de cartón con 120 cápsulas (3 cajas con 40 cápsulas) de 150 mg ó 200 mg.
Todas las presentaciones con instructivo anexo.
TASIGNA® está disponible en 2 dosis farmacéuticas (150 mg y 200 mg).
El tratamiento con TASIGNA® debe instaurarlo un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con Leucemia Mieloide Crónica.
TASIGNA® puede administrarse en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como eritropoyetinas o factores estimulantes de colonias de granulocitos (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), si estos están clínicamente indicados. TASIGNA® puede administrarse con hidroxiurea o anagrelida, si está clínicamente indicado.
Se recomienda supervisar la respuesta de los pacientes con LMC Ph+ al tratamiento con TASIGNA® de manera sistemática y cuando se modifique la terapia, a fin de identificar las respuestas subóptimas, la pérdida de respuesta a la terapia, la falta de cumplimiento terapéutico por parte del paciente y las posibles interacciones farmacológicas. El adecuado tratamiento de la LMC dependerá de los resultados de esta supervisión.
Población objetivo general
Posología en pacientes con LMC Ph+ en Fase Crónica de reciente diagnóstico
La dosis recomendada de TASIGNA® es de 300 mg dos veces al día (ver sección FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA). El tratamiento debe continuarse tanto como el paciente continúe beneficiándose o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.
Posología en los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada que han logrado una respuesta molecular profunda y sostenida (RM 4.5)
Cabe la posibilidad de retirar el tratamiento en los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que hayan recibido 300 mg de TASIGNA® dos veces al día durante por lo menos 3 años si se ha logrado una respuesta molecular profunda y sostenida durante un año como mínimo inmediatamente antes de retirar la terapia. El retiro de TASIGNA® debe emprenderla un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (VÉASE LOS APARTADOS PRECAUCIONES GENERALES FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA).
Los pacientes aptos para el retiro del tratamiento con TASIGNA® deben ser objeto de una monitorización de la concentración de transcritos BCR-ABL y de la biometría hemática completa (incluida la fórmula leucocitaria) una vez por mes durante un año, cada 6 semanas durante el segundo año y cada 12 semanas de allí en más. El monitoreo de los niveles de transcritos de BCR-ABL debe realizarse con una prueba de diagnóstico cuantitativa validada para medir los niveles de respuesta molecular en la escala internacional (IS) con una sensibilidad de la respuesta molecular de al menos 4.5 (RM4.5).
Para pacientes que tienen pérdida de la RM4.0 pero no pérdida de la Respuesta Molecular Mayor (RMM) durante la fase de remisión libre de tratamiento, los niveles de transcritos de BCR-ABL deben monitorearse cada 2 semanas hasta que los niveles de BCR-ABL vuelvan a un rango entre RM4.0 y RM4.5. Los pacientes que mantienen niveles de BCR-ABL entre RMM y RM4.0 durante un mínimo de 4 mediciones consecutivas pueden regresar al programa de monitoreo original.
Los pacientes que dejen de presentar una respuesta molecular mayor deben reanudar el tratamiento en las 4 semanas siguientes al momento en que ocurrió la pérdida de la remisión. La terapia con TASIGNA® debe reanudarse a la dosis de 300 mg dos veces al día o a una dosis menor de 400 mg una vez al día si el paciente fue objeto de una reducción de la dosis antes de retirar la terapia. Los pacientes que reanuden la terapia con TASIGNA® deben ser objeto de una monitorización mensual de la concentración de transcritos BCR-ABL hasta que se restablezca la respuesta molecular mayor (VÉASE LOS APARTADOS PRECAUCIONES GENERALES FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA).
Posología en pacientes con LMC Ph+ en Fase Crónica y en Fase Acelerada resistentes o intolerantes a al menos una terapia previa incluyendo el tratamiento con imatinib
La dosis recomendada de TASIGNA® es de 400 mg dos veces al día (ver sección FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA). El tratamiento debe continuarse tanto como el paciente continúe beneficiándose.
Posología en los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que han logrado una respuesta molecular profunda y sostenida (RM 4.5) con TASIGNA® después de la terapia previa con imatinib
Cabe la posibilidad de retirar el tratamiento en los pacientes con LMC Ph+ en fase crónica que hayan recibido TASIGNA® durante por lo menos 3 años si se ha logrado una respuesta molecular profunda y sostenida durante un año como mínimo inmediatamente antes de retirar la terapia. El retiro de TASIGNA® debe emprenderla un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (VÉASE LOS APARTADOS PRECAUCIONES GENERALES FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA).
Los pacientes aptos para el retiro del tratamiento con TASIGNA® deben ser objeto de una monitorización de la concentración de transcritos BCR-ABL y de la biometría hemática completa (incluida la fórmula leucocitaria) una vez por mes durante un año, cada 6 semanas durante el segundo año y cada 12 semanas de allí en más. El monitoreo de los niveles de transcritos de BCR-ABL debe realizarse con una prueba de diagnóstico cuantitativa validada para medir los niveles de respuesta molecular en la escala internacional (IS) con una sensibilidad de al menos RM4.5.
Los pacientes con pérdida confirmada de la RM4.0 (dos determinaciones sucesivas efectuadas dejando transcurrir al menos 4 semanas entre ambas confirman dicha pérdida) o con pérdida de la respuesta molecular mayor (RMM) deben reanudar el tratamiento en las 4 semanas siguientes al momento en que ocurrió la pérdida de la remisión. La terapia con TASIGNA® debe reanudarse con una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día. Los pacientes que reanuden la terapia con TASIGNA® deben ser objeto de una monitorización mensual de la concentración de transcritos BCR-ABL hasta que se restablezca la respuesta molecular mayor o la RM 4.0 anterior (VÉASE LOS APARTADOS PRECAUCIONES GENERALES FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA).
Recomendaciones de vigilancia y ajustes de dosis.
Un electrocardiograma basal (ECG) se recomienda antes del inicio del tratamiento con TASIGNA® y debería repetirse después de 7 días si hay alguna indicación clínica. La hipokalemia o la hipomagnesemia deben ser corregidas antes de la administración de TASIGNA® y los niveles sanguíneos de potasio y magnesio deben ser monitorizados periódicamente durante el tratamiento, particularmente en pacientes con riesgo de presentar estas anormalidades de los electrolitos (véase apartado PRECAUCIONES GENERALES).
Se han notificado aumentos en la concentración sérica de colesterol total con la administración de TASIGNA® (VÉASE EL APARTADO PRECAUCIONES GENERALES). Se determinará el perfil de lípidos, antes de iniciar el tratamiento con TASIGNA® y se evaluará de nuevo a los 3 y a los 6 meses de iniciar este, y luego al menos una vez por año durante el tratamiento prolongado.
Se han notificado aumentos de la glucemia con la administración de TASIGNA® (VÉASE EL APARTADO PRECAUCIONES GENERALES). Se determinará la glucemia antes de iniciar el tratamiento con TASIGNA® y se harán controles durante este.
Debido a la posible manifestación de un síndrome de lisis tumoral se aconseja la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de las concentraciones elevadas de ácido úrico antes de instaurar el tratamiento con TASIGNA® (véase el apartado REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).
TASIGNA® puede ser temporalmente suspendido y/o su dosis disminuida debido a toxicidades hematológicas (neutropenia, trombocitopenia) que no están relacionadas con la leucemia subyacente (véase Tabla 13).
Tabla 13. Ajustes de Dosis por Neutropenia y Trombocitopenia
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LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada |
LMC Ph+ en pacientes resistentes o intolerantes |
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TASIGNA® 300 mg dos veces al día N = 279 |
TASIGNA® 400 mg dos veces al día N = 277 |
Imatinib 400 mg una vez al día N = 280 |
TASIGNA® 400 mg Dos veces al día LMC-FC N = 321 |
TASIGNA® 400 mg Dos veces al día LMC-FA N = 137 |
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Parámetros hematológicos Mielodepresión -Neutropenia -Trombocitopenia -Anemia |
12% 10% 4% |
11% 12% 5% |
22% 9% 6% |
31% 30% 11% |
42% 42% 27% |
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Parámetros bioquímicos -Elevación de la creatinina -Elevación de la lipasa -Elevación de la ASAT -Elevación de la ALAT -Hipofosfatemia -Elevación de la bilirrubina (total) Glucosa elevada Colesterol elevado (total) Triglicéridos elevados |
0% 9% 1% 4% 8% 4% 7 % 0 % 0 % |
0% 10% 3% 9% 10% 9% 7 % 1 % <1% |
<1% 4% 1% 3% 10% <1% < 1 % 0 % 0 % |
1% 18% 3% 4% 17% 7% 12 % * * |
<1% 18% 2% 4% 15% 9% 6 % * * |
*CAN = cuenta absoluta de neutrófilos.
Si el paciente desarrolla toxicidad no-hematológica clínicamente significativa moderada o severa, la dosis debe ser interrumpida y puede ser reanudada a 400 mg una vez al día una vez resuelta la toxicidad. Si se considera clínicamente apropiado, se debe intentar la re-escalación de la dosis a 300 mg dos veces al día (LMC Ph+ en Fase Crónica de reciente diagnóstico) ó 400 mg dos veces al día (LMC Ph+ en fase crónica y en fase acelerada resistente o intolerante en caso de pacientes adultos), una vez resuelta la toxicidad del tratamiento puede reanudarse con dosis de 400mg una vez al día si se trata de pacientes adultos.
Si la dosis anterior era de 400 mg una vez al día (en el caso de pacientes adultos), se retirará permanentemente el tratamiento. Si fuera adecuado desde el punto de vista clínico, se intentará aumentar nuevamente la dosis a 300mg (LMC Ph+ en fase crónica o acelerada en pacientes resistentes o intolerantes) dos veces al día en los pacientes adultos.
Lipasa sérica elevada: para elevaciones de grado 3 a 4, las dosis deberían ser reducidas a 400 mg una vez al día o interrumpir la dosis. Los niveles de lipasa sérica deberían ser monitorizados mensualmente o como esté clínicamente indicado (VÉASE APARTADO PRECAUCIONES GENERALES Y REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).
Bilirrubina y transaminasas hepáticas elevadas: Para las elevaciones de bilirrubina o transaminasa hepática elevada grado 3 a 4, las dosis deben reducirse a 400 mg una vez al día o interrumpirse. Los niveles de bilirrubina y transaminasas hepáticas deben analizarse mensualmente o según se indique clínicamente (VÉASE APARTADO REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS).
Poblaciones especiales
Insuficiencia Renal
No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia de la función renal. Los estudios clínicos han excluido pacientes con concentraciones de creatinina sérica > 1.5 veces el límite superior del rango normal de valores.
Ya que el nilotinib y sus metabolitos no son excretados por vía renal, no se espera una disminución en la depuración corporal total en pacientes con disfunción renal.
Insuficiencia Hepática
La insuficiencia hepática tiene un efecto modesto en la farmacocinética de nilotinib. Los ajustes de dosis no se consideran necesarios en pacientes con insuficiencia hepática, pero los pacientes con insuficiencia hepática deben ser tratados con precaución (VÉASE APARTADO PRECAUCIONES GENERALES).
Alteraciones Cardíacas
En los estudios clínicos, los pacientes con enfermedad cardiaca significativa y no controlada incluyendo infarto al miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa fueron excluidos.
Debe ejercerse precaución en pacientes con enfermedades cardiacas relevantes (VÉASE APARTADO PRECAUCIONES GENERALES).
Pacientes pediátricos (menores de 18 años)
La seguridad y la eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años de edad no han sido establecidas.
Pacientes Geriátricos (65 años de edad o mayores)
Aproximadamente 12% y 30% de los sujetos que participaron en los estudios clínicos (LMC Ph + en fase crónica de reciente diagnóstico y LMC Ph+ en FC y LMC Ph+ en -FA resistente o intolerante), tenían 65 años o más. No se observaron diferencias mayores en cuanto a la seguridad y eficacia en pacientes de 65 años de edad o más en comparación con los adultos de 18 a 65 años de edad.
Método de Administración
VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.
TASIGNA® debe ser tomado dos veces al día aproximadamente en intervalos de 12 horas y no debe ser tomado junto con los alimentos. Las cápsulas deben ser deglutidas enteras con agua. Ningún alimento debe ser consumido por lo menos 2 horas antes de que la dosis sea tomada y ningún alimento adicional debe ser ingerido por lo menos una hora después de haber tomado la dosis (VÉASE APARTADOS PRECAUCIONES GENERALES e INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).
Si el paciente no puede deglutir las cápsulas, el contenido de cada una de ellas puede dispersarse en una cucharadita de puré de manzana y debe tomarse de inmediato. No debe utilizarse ningún alimento que no sea puré de manzana ni más de una cucharadita de esta (VÉASE LOS APARTADOS PRECAUCIONES GENERALES y FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA).
Si una dosis es olvidada, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis usual prescrita.