CLOLAR
2020
Indicaciones Terapéuticas:
Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil, Refractaria o en Recaída: Clolar® está indicada para el tratamiento de los pacientes de 1 a 21 años de edad, con leucemia linfoblástica aguda (LLA) refractaria o en recaída, después de por lo menos dos esquemas previos.
Forma Farmacéutica y Formulación:
Solución
Inyectable
Fórmula
Cada frasco ámpula contiene:
Clofarabina ............... 20 mg
Vehículo c.b.p. .......... 20 mL
Presentaciones:
Caja con 1 ó 4 frascos ámpula con 20 mL cada uno.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula, pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro de la función hepática; embarazo y lactancia.
Reacciones secundarias y adversas:
Los datos de seguridad de clofarabina en pacientes pediátricos están disponibles de los estudios clínicos en los cuales 115 pacientes (con 1 a 21 años de edad) con LLA refractaria o en recaída (70) o LMA (45) recibieron por lo menos una dosis de clofarabina en la dosis recomendada de 52 mg/m2 diariamente, durante 5 días.
Las reacciones adversas más comunes que se presentan con clofarabina en los pacientes pediátricos son: nausea, vómito, diarrea, neutropenia febril, cefalea, exantema, prurito, pirexia, fatiga, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, ansiedad, bochornos e inflamación de la mucosa.
La Tabla 1 enlista las reacciones adversas de acuerdo a la Clasificación de Órganos y Sistemas (SOC) del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) organizadas por frecuencia.
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Tabla 1: Reacciones adversas consideradas como relacionadas con clofarabina, reportadas con una frecuencia de ≥ 5% (esto es, en ≥ 6/115 pacientes) en pacientes pediátricos con LMA y LLA refractaria o en recaída (Muy Frecuentes: ≥ 10/100; Comunes: ≥5/100 a < 10/100) |
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Trastornos de la sangre y del sistema |
Muy frecuentes: Neutropenia febril |
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Trastornos cardíacos |
Comunes: taquicardia |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes: Vómito, diarrea, náusea |
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Trastornos generales y condiciones en el |
Muy frecuentes: Pirexia, inflamación de la mucosa, fatiga |
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Metabolismo y trastornos de la nutrición |
Comunes: anorexia y pérdida de peso |
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Musculo-esquelético, tejido conectivo y |
Comunes: dolor en la extremidad, mialgia |
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Neoplasmas benignos y malignos |
Comunes: Síndrome de lisis tumoral |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes: Cefalea |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes: Ansiedad |
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Trastornos respiratorios, torácicos y |
Comunes: Epistaxis |
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Trastornos de la piel y del tejido |
Muy frecuentes: Eritrodisestesia palmo-plantar, prurito, eritema |
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Trastornos vasculares |
Muy frecuentes: Bochornos |
LLA Infantil Refractaria o en Recaída: Las siguientes reacciones adversas menos comunes se han reportado en el 1-4% de los 115 pacientes pediátricos con LLA o LMA:
- Trastornos Cardíacos: Disfunción ventricular, derrame pleural pericárdico
- Trastornos del oído y del laberinto: Hipoacusia
- Trastornos Gastrointestinales: Hematemesis, dolor abdominal, sangrado gingival, proctalgia, estomatitis, pancreatitis
- Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Irritabilidad, edema, falla de órganos múltiples, dolor
- Trastornos Hepatoblllares: Enfermedad veno-oclusiva (VOD), ictericia
- Trastornos del sistema inmune: Hipersensibilidad
- Infecciones e infestaciones: una gran variedad de infecciones virales, bacterianas y micóticas (cada tipo de infección se presenta en el 1-4% de los pacientes), neumonía, sepsis, y choque séptico
- Metabolismo y Nutrición: Deshidratación
- Trastornos del sistema nervioso: Letargo, somnolencia, parestesia, mareos, temblor, neuropatía periférica
- Trastornos psiquiátricos: Cambio en el estado mental, ansiedad, agitación
- Trastornos Respiratorios, torácicos y mediastinales: Insuficiencia Respiratoria
- Trastornos de la Piel y subcutáneos: Exfoliación cutánea, alopecia
- Trastornos Vasculares: Hipotensión
Experiencia en los Estudios Clínicos: Se han realizado estudios clínicos con clofarabina en pacientes pediátricos con LLA o LMA refractaria o en recaída (n=115).
- Trastornos de la Sangre y el Sistema linfático/Toxicidades Hematológicas: El uso de clofarabina se ha asociado comúnmente con leucopenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril de grado 3 o 4. (Ver sección PRECAUCIONES GENERALES)
- Trastornos Hepatobiliares: El uso de clofarabina se ha asociado muy comúnmente con niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST) y alanino aminotransferasa (ALT) de grado 3 o 4. También se han reportado niveles elevados de bilirrubina de grado 3 o 4.
Para los pacientes pediátricos con datos de seguimiento, los incrementos en los niveles de AST y ALT fueron transitorios y con una duración típica de ≤ 15 dlas. La mayoría de los incrementos en los niveles de AST y de ALT se presentaron dentro de los 10 días de la administración de clofarabina y regresaron a grado ≤ 2 dentro de los 15 días. En donde estaban disponibles los datos de seguimiento, la mayoría de los incrementos en los niveles de bilirrubina regresaron al grado ≤ 2 dentro de los 10 días. Ocho pacientes tenían incrementos de grado 3 o 4 en los niveles de bilirrubina en sangre en el último punto evaluado. Esos pacientes fallecieron debido a sepsis y/o falla de órganos múltiples.
Se observaron dos reportes pediátricos relacionados (1.7%) de enfermedad veno-oclusiva (VOD).
Infecciones e infestaciones: En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes han experimentado por lo menos 1 infección después del tratamiento con clofarabina, incluyendo las infecciones micóticas, virales y bacterianas. (ver sección PRECAUCIONES GENERALES).
Trastornos Renales y Urinarios: La toxicidad renal más prevalente en los pacientes pediátricos fue niveles elevados de creatinina. Los niveles elevados de creatinina de Grado 3 o 4 se presentaron en el 7.8% de los pacientes pediátricos. La insuficiencia renal aguda de grado 3 fue reportada en 3 pacientes pediátricos (2.6%) y de grado 4 en 2 pacientes pediátricos (1.7%). Los medicamentos nefrotóxicos, la lisis tumoral, y la lisis tumoral con hiperuricemia pueden contribuir a la toxicidad renal.
La hematuria se observó en el 13.0% de los pacientes pediátricos en general.
Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS): Las reacciones adversas del SIRS fueron reportadas en 2 pacientes pediátricos (2%) (ver Precauciones Generales).
Síndrome de Extravasación capilar: Las reacciones adversas del síndrome de extravasación capilar fueron reportadas en 3 pacientes pediátricos (2.6%). Los síntomas incluyeron el inicio rápido de la insuficiencia respiratoria, hipotensión, extravasación capilar (derrame pleural y pericárdico), y fallas en órganos múltiples. Otras condiciones médicas concurrentes, incluyendo sepsis, pueden haber contribuido a la incidencia del síndrome de extravasación capilar. Además, las terapias previas y/o la progresión de la enfermedad también pueden hacer que esos pacientes sean más sensibles al síndrome de extravasación capilar (ver sección PRECAUCIONES GENERALES).
Experiencia Post-Comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de clofarabina, posterior a su aprobación. Debido a que esas reacciones son reportadas voluntariamente en una población de un tamaño desconocido, no siempre es posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Las decisiones de incluir esas reacciones en este documento se basan típicamente en uno o más de los siguientes factores: (1) gravedad de la reacción, (2) frecuencia reportada de la reacción, o (3) fuerza de la relación causal con Clolar®.
- Infecciones e infestaciones: Se han reportado infecciones bacterianas, micóticas y virales y pueden ser fatales. Esas infecciones pueden conducir a choque séptico, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal, y/o falla orgánica múltiple.
- Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático: Se pueden presentar citopenias prolongadas (trombocitopenia, anemia, neutropenia y linfopenia) y falla de médula ósea. Se han observado eventos de sangrado en el escenario de la trombocitopenia. Hemorragia, incluyendo cerebral, gastrointestinal y hemorragia pulmonar, han sido reportadas y pueden ser fatales.
- Trastornos Gastrointestinales: Se ha observado hemorragia gastrointestinal y se puede asociar con un resultado fatal. Enterocolitis, incluyendo neutropénica colitis, cecitis y C. difficile colitis: enterocolitis pueden conducir a la necrosis, perforación o sepsis complicaciones y pueden estar asociados con desenlace fatal
- Trastornos Hepatobiliares: Se han reportado reacciones adversas hepatotóxicas graves de la enfermedad veno-oclusiva y pueden ser fatales. La mayoría de los pacientes recibieron esquemas de acondicionamiento que incluyeron busulfan, melfalan, y/o la combinación de ciclofosfamida e irradiación corporal total. Casos de hepatitis y falla hepática han sido reportados, incluyendo desenlaces fatales.
- Trastornos nutricionales y del metabolismo: Hiponatremia.
- Trastornos de la Piel y Subcutáneos: La presencia del Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y de necrólisis epidérmica tóxica (TEN) han sido reportados en los pacientes que estaban recibiendo o habían sido tratados recientemente con clofarabina y otros medicamentos (por ejemplo alopurinol o antibióticos) que se sabe causan esos síndromes. También se han reportado otras condiciones exfoliativas.
- Trastornos Vasculares: Se ha reportado el síndrome de extravasación capilar que puede ser fatal.
Dosis y vía de administración:
Dosis:
LLA Infantil Refractaria o en Recaída: La dosis pediátrica recomendada de Clolar® es de 52 mg/m2 del área de la superficie corporal (ASC) administrada por medio de infusión IV, durante 2 horas diarias, por 5 días consecutivos. No existen datos sobre la farmacocínética, seguridad y eficacia de clofarabina en infantes (< 1 año de edad). Por lo tanto, aún no se ha establecido una recomendación de dosificación segura y efectiva para los pacientes menores de 1 año de edad. La dosis se basa en el área de superficie corporal del paciente, calculada utilizando la estatura y el peso actual antes del inicio de cada ciclo.
En los pacientes con LLA Infantil, los ciclos de tratamiento se repiten después de la recuperación hematológica o del regreso a la función orgánica basal, aproximadamente cada 2 a 6 semanas.
Clolar® deberá diluirse antes de su administración. La dosis recomendada deberá administrarse por medio de infusión intravenosa. La clofarabina no deberá mezclarse ni administrarse concomitantemente con otros medicamentos, utilizando la misma línea intravenosa.
Se deberá evitar la administración de fármacos con una toxicidad renal conocida, durante los 5 días de la administración de Clolar®. Se deberá evitar el uso concomitante con los medicamentos que se sabe inducen toxicidad hepática.
Vía de Administración Infusión intravenosa.
La terapia deberá administrarse bajo la supervisión de un médico calificado, con experiencia en el uso de la terapia antineoplásica
Lineamientos para la Modificación de la Dosis
Insuficiencia Renal: Los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30 a <60 mL/min) requieren de una reducción del 50% de la dosis. No existe la información necesaria para realizar las recomendaciones de dosificación en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min). (ver sección FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA)
Toxicidad Hematológlca:
LLA Infantil Refractaria o en Recaída: Si la ANC del paciente es ≥ 0.75 x 109/L, administrar ciclos subsecuentes no antes de 14 días a partir del día inicial del ciclo previo del paciente.
Si un paciente experimenta neutropenia de Grado 4 (ANC <0.5 x 109/L) que dura ≥ 4 semanas, reducir la dosis en un 25% para el siguiente ciclo.
Toxicidades No Hematológícas: Si un paciente desarrolla una infección clínicamente significativa, suspender la administración de Clolar® hasta que la infección esté cllnicamente controlada.
Para las toxicidades no infecciosas, de grado 3, relacionadas al fármaco (excluyendo el exantema cutáneo de grado 3 o incrementos de grado ≥ 3 en los niveles de transaminasas, hepáticas o anorexia), considerar suspender la administración de clofarabina hasta la recuperación de grado 1 o basal. Se recomienda una reducción del 25% después de la recuperación hasta el grado 1 ó basal. Para la náusea, vómito, diarrea o mucositis de grado 3, relacionadas al fármaco, puede re-iniciarse la administración de Clolar® en la dosis completa recomendada después de la recuperación hasta el grado ≤ 2.
Suspender la administración de clofarabina si se presenta toxicidad de grado 4, no hematológica, no infecciosa, relacionada al fármaco. Iniciar nuevamente la administración de clofarabina con una reducción de la dosis del 25% después de la recuperación hasta ≤ el grado 1 o basal.
Suspender la administración de clofarabina si un paciente muestra signos o síntomas tempranos del Síndrome de la Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS por sus siglas en inglés) o extravasación capilar (por ejemplo, hipotensión, taquicardia, taquipnea, y edema pulmonar) y proporcionar medidas de apoyo apropiadas.
Suspender la administración de clofarabina si se presenta hipotensión durante los 5 días de la administración del fármaco.
Recomendaciones para la administración: Clolar® deberá filtrarse a través de un filtro de jeringa estéril de 0.2 µm y posteriormente diluirse con dextrosa inyectable al 5%, o cloruro de sodio Inyectable al 0.9%, antes de la infusión intravenosa, hasta una concentración final entre 0.15 mg/mL y 0.4 mg/ml. El concentrado estéril diluido deberá ser una solución clara, incolora. Inspeccionar visualmente en busca de partículas extrañas y de decoloración antes de su administración
Para uso de única vez. Cualquier producto no utilizado deberá desecharse.
Deben observarse los procedimientos para el manejo adecuado de los agentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos deben manejarse con precaución.
Se recomienda el uso de guantes desechables y de ropa protectora al manejar Clolar®. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuagar inmediatamente con abundante cantidad de agua.