CIMZIA

La mayoría de las reacciones adversas serias observadas en los estudios clínicos con CIMZIA en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide, fueron infecciones serias, neoplasias e insuficiencia cardiaca (ver Precauciones Generales).

En los estudios controlados antes de la comercialización, de todas las poblaciones combinadas de pacientes, las reacciones adversas más comunes (≥ 8%) fueron infecciones de las vías respiratorias superiores (18%), exantema (9%) e infecciones de vías urinarias (8%).

Enfermedad de Crohn: En los estudios controlados y no controlados de la enfermedad de Crohn, 1,564 pacientes recibieron CIMZIA en algún nivel de dosis, de los cuales 1,350 sujetos recibieron 400 mg de CIMZIA.

Durante los estudios clínicos controlados, la proporción de pacientes con eventos adversos serios fue 10.8% con CIMZIA y  8.6% con placebo.

Las reacciones adversas más comunes (ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes tratados con CIMZIA y con mayor incidencia comparados con el placebo) en los estudios clínicos controlados con CIMZIA, fueron nasofaringitis (11.1% CIMZIA, 6.7% placebo), nausea (8.0% CIMZIA, 6.7% placebo), infección de vías urinarias (5.1% CIMZIA, 4.4% placebo), dolor abdominal (9.3% CIMZIA, 8.8% placebo), artralgias (6.7% CIMZIA, 3.9% placebo) y cefalea (14.8% CIMZIA, 13.8% placebo).

La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas en los estudios clínicos controlados, fue 11.3% con CIMZIA y 12.6% con placebo. En los estudios clínicos controlados, las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión del tratamiento con CIMZIA (en por lo menos 2 pacientes y con incidencia mayor que el placebo), fueron diarrea (0.5% CIMZIA, 0.2% placebo), dolor abdominal (0.9% CIMZIA, 0.4% placebo) y nausea (0.4% CIMZIA, 0.2% placebo).

Artritis reumatoide: Cimzia fue estudiado en 2367 pacientes con artritis reumatoide en estudios controlados y de  diseño abierto.

En los estudios controlados con placebo, los pacientes que recibieron CIMZIA tuvieron una duración de exposición aproximadamente 4 veces mayor en comparación con el grupo placebo. Esta diferencia en la exposición probablemente se debe a que los pacientes que recibieron placebo, se retiraron más tempranamente. Además, los estudios RA-I y RA-II tuvieron un retiro forzoso de los pacientes que no respondieron al tratamiento en la Semana 16, de los cuales la mayoría recibía placebo.

Durante los estudios clínicos controlados, la proporción de pacientes con eventos adversos serios fue de 10.7% con CIMZIA y de 6.6% con placebo.

Las reacciones adversas más comunes reportadas en los estudios clínicos controlados, pertenecen a Infecciones e Infestaciones de acuerdo a la clasificación de órganos y sistemas, reportadas en el 15.5% de los pacientes tratados con CIMZIA y en 7.6% de los pacientes tratados con placebo,  y a los Trastornos Generales y a las condiciones en el sitio de administración reportados en el 10% de los pacientes que recibieron CIMZIA y el 9.7% de los pacientes tratados con placebo.

La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas en los estudios clínicos controlados, fue del 5%; para los pacientes tratados con CIMZIA y del 2.5% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas más comunes que llevaron a la suspensión de CIMZIA fueron tuberculosis (0.5%), pirexia, urticaria, neumonía y exantema (0.3%).

La Tabla 1 enlista las Reacciones Adversas reportadas en los estudios clínicos en la enfermedad de Crohn, que involucraron a 1,564 pacientes que recibieron CIMZIA y en los estudios en artritis reumatoide que involucraron a 2,367 pacientes que recibieron CIMZIA y en la experiencia post-comercialización.

Dentro de la clasificación de órganos y sistemas , las reacciones adversas al menos “posiblemente” relacionadas con el certolizumab pegol, se enlistan de acuerdo al orden de frecuencia (número de pacientes que se espera que padezcan la reacción), utilizando las siguientes categorías: (muy frecuentes ≥ 1/10; frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes ≥ 1/1000 a < 1/10,000; raras ≥ 1/10,000 a < 1/1000; muy raras < 1/10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones: La incidencia de las infecciones en los estudios clínicos controlados en la enfermedad de Crohn, fue de 38.6% en los pacientes tratados con CIMZIA^® y del 30.6% en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente de infecciones de vías respiratorias superiores (18.9% CIMZIA, 12.4% placebo). La incidencia de infecciones serias durante los estudios clínicos controlados, fue del 2.6% en los pacientes tratados con CIMZIA^® y del 1.3% en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones serias observadas incluyeron infecciones bacterianas y virales, neumonía y pielonefritis.

La incidencia de nuevos casos de infecciones en los estudios clínicos controlados en la artritis reumatoide, fue del 0.91 por paciente-año en todos los pacientes tratados con CIMZIA y del 0.72 por paciente-año en los pacientes tratados con placebo. Las infecciones consistieron principalmente en infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones por herpes, infecciones de vías urinarias e infecciones de vías respiratorias inferiores. En los estudios clínicos controlados en artritis reumatoide, se presentaron más casos nuevos de infecciones serias en el grupo de tratamiento con CIMZIA (0.06 por paciente-año, todas las dosis), en comparación al grupo placebo (0.02 por paciente-año). Las infecciones serias incluyeron tuberculosis, neumonía, celulitis y pielonefritis. No existe evidencia de un aumento en el riesgo de infecciones con la exposición continua a lo largo del tiempo.

En los estudios clínicos terminados y en curso, en todas las indicaciones que incluyeron a 5,118 pacientes tratados con CIMZIA, la tasa global de tuberculosis fue de aproximadamente 0.61 por 100 pacientes-año para todas las indicaciones. La mayoría de los casos se presentaron en países con altas tasas endémicas de tuberculosis. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y diseminada. En estos estudios clínicos también se han reportado casos de infecciones producidas por microorganismos oportunistas. Algunos casos  de tuberculosis e infecciones oportunistas han sido mortales (ver Contraindicaciones y Precauciones Generales).

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: En las etapas controladas de los estudios clínicos de algunos antagonistas del TNF, se observaron más casos de neoplasias entre los pacientes que recibieron antagonistas del TNF en comparación con los pacientes de control. Durante las etapas controladas y de diseño abierto de  CIMZIA en Enfermedad de Crohn y otras enfermedades, las neoplasias (excluyendo el cáncer de piel no melanoma) se observaron en una tasa (intervalo de confianza de 95%) de 0.5 (0.4, 0.7) por 100 pacientes-año entre 4,650 pacientes tratados con CIMZIA contra una tasa de 0.6 (0.1, 1.7) por 100 pacientes-año entre 1,319 pacientes tratados con placebo. El tamaño del grupo control y la duración limitada de las etapas controladas de los estudios, impidieron obtener conclusiones determinantes.

En las etapas controladas de los estudios clínicos de todos los antagonistas del TNF, se han observado más casos de linfoma entre los pacientes que recibieron antagonistas del TNF en comparación con los pacientes del grupo control. En los estudios controlados de CIMZIA en la enfermedad de Crohn y otras indicaciones en investigación, hubo un caso de linfoma entre los 2,657 pacientes tratados con CIMZIA y un caso de linfoma entre 1,319 pacientes tratados con placebo.

En los estudios clínicos de CIMZIA en artritis reumatoide (controlados con placebo y de diseño abierto) se observó un total de tres casos de linfoma entre 2,367 pacientes. Esto es aproximadamente dos veces mayor que lo esperado en la población general. Los pacientes con AR, particularmente aquellos con enfermedad muy activa, se encuentran en un riesgo mayor de desarrollar linfoma.

Las tasas en los estudios clínicos para CIMZIA no pueden ser comparadas con las tasas de los estudios clínicos de otros antagonistas del TNF y pueden no predecir las tasas observadas cuando se utilizó CIMZIA en una población de pacientes más amplia. Los pacientes con enfermedad de Crohn que requieren exposición crónica a las terapias con inmunosupresores, pueden estar en mayor riesgo que la población general para el desarrollo de linfoma, aún en ausencia de la terapia de antagonistas del TNF.

Insuficiencia cardiaca: En los estudios clínicos de artritis reumatoide controlados con placebo y de diseño abierto, se han reportado nuevos casos de insuficiencia cardiaca o empeoramiento de la misma, en los pacientes tratados con CIMZIA. La mayoría de estos casos fueron de leves a moderados y se presentaron durante el primer año de exposición (ver Precauciones Generales).

Inmunogenicidad:

Enfermedad de Crohn: El porcentaje general de pacientes con resultado positivo para anticuerpos fue del 8% en los pacientes con exposición continúa a CIMZIA^®, aproximadamente el 6% fueron neutralizantes in vitro. No se observó una correlación aparente del desarrollo de anticuerpos con la eficacia, cuando se administró CIMZIA^® de acuerdo al régimen recomendado de dosificación. Los pacientes tratados concomitantemente con inmunosupresores, tuvieron una tasa menor de desarrollo de anticuerpos en comparación a los pacientes que no tomaron inmunosupresores en el registro basal (3% y 11%, respectivamente).

Artritis Reumatoide: El porcentaje general de pacientes con anticuerpos para CIMZIA detectables en al menos una ocasión fue del 7.7% en los estudios clínicos de AR controlados con placebo fase III. Aproximadamente un tercio de los pacientes con resultados positivos para anticuerpos (2.6% de la población total), tuvieron anticuerpos con actividad neutralizante in vitro. Los pacientes tratados concomitantemente con inmunosupresores (MTX), tuvieron una tasa más baja de desarrollo de anticuerpos que los pacientes que no tomaron inmunosupresores en el registro basal. La formación de anticuerpos fue asociada con una disminución de la concentración plasmática del fármaco y en algunos pacientes, con una reducción en la eficacia.

Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de la prueba fueron considerados positivos para anticuerpos contra certolizumab pegol en un ELISA, y son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad de la prueba. La incidencia observada de la positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo, es altamente dependiente de varios factores, que incluyen la sensibilidad y especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el tiempo de toma de muestras, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos anti-certolizumab pegol con la incidencia de anticuerpos a otros productos, puede ser confusa.

Autoanticuerpos: En los estudios clínicos en la enfermedad de Crohn, el 4% de los pacientes tratados con CIMZIA^® y el 2% de los pacientes tratados con placebo que tuvieron valores cuantitativos basales negativos de autoanticuerpos, desarrollaron valores cuantitativos positivos durante los estudios. En los estudios clínicos de antagonistas del TNF, incluyendo a CIMZIA, en pacientes con AR, algunos pacientes desarrollaron autoanticuerpos. En los estudios clínicos de seguimiento con control de placebo y de diseño abierto en la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn, fueron poco comunes los casos reportados de síndrome tipo lupus. Se desconoce el impacto del tratamiento a largo plazo con CIMZIA^® en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Reacciones de Hipersensibilidad: Se han reportado los siguientes síntomas que pudieron ser compatibles con reacciones de hipersensibilidad a CIMZIA después de la administración a pacientes: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, disnea, bochornos, hipotensión, reacciones en el sitio de la inyección, malestar general, pirexia, exantema, enfermedad sérica y síncope (vasovagal).