LIMUSTIN
2020
Indicaciones Terapéuticas:
Tacrolimus, está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que recibieron trasplante alogénico de riñón o hígado. Se recomienda que sea usado concomitantemente con corticosteroides.
Forma Farmacéutica y Formulación:
Cápsulas
Fórmula:
Cada cápsula contiene:
Tacrolimus monohidratado equivalente a ................ 0.5 mg
de Tacrolimus
Excipiente cbp .................................................... 1cápsula
Tacrolimus monohidratado equivalente a ................ 1 mg
de Tacrolimus
Excipiente cbp .................................................... 1 cápsula.
Tacrolimus monohidratado equivalente a ................ 5 mg
de tacrolimus
Excipiente cbp .................................................... 1 cápsula.
Presentaciones:
Frasco con 50 ó 100 cápsulas de 0.5, 1.0 mg y 5.0 mg.
Contraindicaciones:
LIMUSTIN® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a tacrolimus.
Reacciones secundarias y adversas:
Trasplante de hígado: Las principales reacciones adversas de Tacrolimus son temblor, dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, náusea y disfunción renal. Éstos ocurren con la administración oral o I.V. de Tacrolimus y pueden responder a la reducción de la dosis. La diarrea fue asociada algunas veces con otras molestias gastrointestinales como náusea y vómito.
Trasplante de riñón: Las reacciones adversas más comúnmente reportadas fueron infección, temblor, hipertensión, disminución de la función renal, constipación, diarrea, dolor de cabeza, dolor abdominal e insomnio.
Las reacciones adversas menos frecuentes que se reportaron tanto en trasplante de hígado como en trasplante de riñón, tuvieron un rango de incidencia de 3% a menos de 15%, y fueron las siguientes:
- Sistema nervioso: Amnesia, ansiedad, confusión, cefalea, temblores, mareo y parestesias, somnolencia, sueños anormales (pesadillas), mioclonías, agitación, convulsión, depresión, labilidad emocional. Encefalopatía, alucinaciones, hipertonía, incoordinación, nerviosismo, neuropatía, psicosis, pensamientos anormales.
- Sistema gastrointestinal: Anorexia, colangitis, ictericia colestásica, dispepsia, flatulencia, gastritis, estomatitis, náusea. Disfagia, esofagitis, hemorragia gastrointestinal, incremento de TGG, perforación Gastrointestinal, hepatitis, íleo, incremento del apetito, ictericia, daño hepático, pruebas funcionales hepáticas anormales, moniliasis oral, trastorno rectal.
- Sistema cardiovascular: Angina de pecho, dolor torácico, tromboflebitis profunda, hipotensión, taquicardia, vasodilatación, ECG anormal, hemorragia, hipotensión postural, trastorno vascular periférico, flebitis, trombosis.
- Tracto urogenital: Nicturia, nefropatía tóxica, oliguria, incontinencia urinaria y vaginitis, albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, hidronefrosis, falla renal, necrosis tubular renal, piuria, polaquiuria.
- Endócrinas: Síndrome de Cushing, diabetes mellitus.
- Misceláneos: Distensión abdominal, abscesos, escalosfríos, edema generalizado, rinitis, alopecia, acne, mialgias, miastenia, daño accidental, reacción alérgica, celulitis, síndrome pseudogripal, hérnia, peritonitis, reacción de fotosensibilidad, -sepsis.
- Musculosquelético: Artralgia, calambres, espasmo generalizado, trastorno articular, calambres en las piernas, mialgia, miastenia, osteoporosis.
- Respiratorio: Asma, bronquitis, incremento en la tos, trastorno pulmonar, neumotórax, edema pulmonar, faringitis, neumonía, trastorno respiratorio, rinitis, sinusitis, alteración de la voz.
- Piel: Acné, alopecia, dermatitis exfoliativa, dermatitis micótica, herpes simple, hirsutismo, decoloración de la piel, trastorno de la piel, úlcera cutánea, sudación.
Ha habido raramente reportes espontáneos de hipertrofia miocárdica asociada con disfunción ventricular clínicamente manifiesta en pacientes que reciben terapia con Tacrolimus.
Dosis y vía de administración:
Oral.
|
Paciente |
Dosis inicial |
Concentración |
|
Paciente adulto con |
0.2 mg/kg/día |
Mes 1-3: 7-20 ng/ml |
|
Paciente adulto con |
0.10-0.15 mg/kg/día |
Mes 1-3: 7-20 ng/ml |
|
Paciente pediátrico con |
0.15-0.20 mg/kg/día |
Mes 1-12: 5-20 ng/ml |
* Dividir en dos dosis, cada 12 horas.
Trasplante de hígado: Se recomienda que los pacientes inicien con la terapia oral de LIMUSTIN® si es posible.
Si la terapia intravenosa es necesaria, la conversión de la intravenosa a la oral se recomienda hacerla tan pronto como ésta pueda ser tolerada. Esto usualmente ocurre dentro de los primeros 2-3 días. La dosis inicial debe ser administrada no antes de 6 horas después del trasplante. En pacientes que están recibiendo infusión I.V. la primera dosis de la terapia oral debe ser dada después de 8-12 horas de descontinuada la infusión I.V. La dosis inicial recomendada de LIMUSTIN® cápsulas es 0.10-0.15 mg/kg/día administrada en 2 dosis divididas cada 12 horas. Se ha reportado un incremento en la concentración sanguínea de Tacrolimus cuando se coadministra jugo de toronja a pacientes con trasplante de hígado.
La dosificación se debe basar en la titulación sanguínea y valoración clínica de rechazo y tolerabilidad.
Pueden ser suficientes dosis bajas de Tacrolimus como terapia de mantenimiento. Se recomienda una terapia adjunta con corticosteroides postrasplante.
Trasplante de riñón: La dosis oral recomendada de inicio de LIMUSTIN® es 0.2 mg/kg/día administrada cada 12 horas en 2 dosis divididas.
La dosis inicial puede ser administrada dentro de 24 horas del trasplante. Los pacientes de raza negra pueden requerir dosis más altas para alcanzar niveles sanguíneos comparables. La dosis y concentración mínima de tacrolimus en sangre total se muestran en la siguiente tabla:
|
Tiempo después del |
Caucásicos |
Raza negra |
||
|
Dosis |
Nivel mínimo |
Dosis |
Nivel mínimo |
|
|
Día 7 |
0.18 |
12.0 |
0.23 |
10.9 |
|
Mes 1 |
0.17 |
12.8 |
0.26 |
12.9 |
|
Mes 6 |
0.14 |
11.8 |
0.24 |
11.5 |
|
Mes 12 |
0.13 |
10.1 |
0.19 |
11.0 |
Los datos de pacientes con trasplante de riñón indican que los pacientes de raza negra requirieron una dosis más alta para alcanzar concentraciones mínimas comparadas con los pacientes caucásicos.
Pacientes pediátricos: Los pacientes pediátricos con trasplante de hígado sin disfunción renal o hepática preexistente requieren y toleran dosis más altas que los adultos para alcanzar dosis sanguíneas similares. Por lo tanto, se recomienda que la terapia en pacientes pediátricos se inicie a dosis inicial intravenosa de 0.03-0.05 mg/kg/día y una dosis oral inicial de 0.15-0.20 mg/kg/día.
Puede ser requerido un ajuste de dosis. Las experiencias en trasplante de riñón en pacientes pediátricos son limitadas.
Pacientes con disfunción renal o hepática: Debido al potencial nefrotóxico, los pacientes con daño renal o hepático deben recibir dosis en los valores más bajos de los rangos de dosificación oral e intravenosa recomendadas. Pueden requerirse reducciones adicionales de la dosis por debajo de estos rangos. La terapia debe ser demorada 48 horas o más en pacientes con oliguria postoperatoria.
Conversión de un régimen inmunosupresor a otro: No debe usarse simultáneamente con Ciclosporina. LIMUSTIN® o Ciclosporina se deben descontinuar al menos 24 horas antes de iniciar el otro.
En presencia de concentraciones elevadas de LIMUSTIN® o Ciclosporina, la administración del otro fármaco debe ser retardada.
Monitoreo de concentraciones en sangre: El monitoreo de los niveles de tacrolimus en conjunto con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera como una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación de rechazo, toxicidad, ajuste de dosis. Algunos factores que influyen en la frecuencia del monitoreo incluyen, pero no están limitados a, la disfunción renal o hepática, inclusión o eliminación de fármacos de interacción potencial y tiempo de post-trasplante.
El monitoreo de los niveles sanguíneos no es un reemplazo del monitoreo de la función renal y hepática o la biopsia de tejidos.
Se han empleado 2 métodos para el ensayo de tacrolimus, un inmunoensayo enzimático de micropartículas (MEIA) y ELISA. Ambos métodos tienen el mismo anticuerpo monoclonal para tacrolimus. Debe hacerse una comparación de las concentraciones publicadas en la literatura con las concentraciones del paciente utilizando los ensayos actuales con un conocimiento detallado de los métodos de ensayo y las matrices biológicas empleadas. La sangre total es la matriz de elección y los especímenes deben ser colectados en tubos que contengan como anticoagulante ácido etilen diamino tetraacético (EDTA). No se recomienda anticoagulación con heparina debido a la tendencia a formar coágulos durante el almacenaje. Las muestras que no se analizan inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en un refrigerador y ser analizadas dentro de 7 días. Si se considera retener las muestras más tiempo deberán congelarse a –20° C hasta por 12 meses.
Trasplante hepático: No obstante que existe una falta de correlación entre las concentraciones de tacrolimus y la eficacia de la droga, datos derivados de estudios de las fases II y III en pacientes con trasplante hepático, han demostrado una incidencia creciente de eventos adversos con el incremento de las concentraciones mínimas en sangre. La mayoría de pacientes están estables cuando las concentraciones mínimas en sangre total se mantienen entre 5 y 20 ng/ml. Los pacientes postrasplante a largo plazo se mantienen a menudo en el extremo inferior de este rango objetivo.
Datos de estudios de EUA demuestran que las concentraciones de tacrolimus en sangre total medidas por ELISA fueron más variables durante la primera semana post-trasplante.
Después de este periodo temprano el promedio de las concentraciones sanguíneas mínimas, medido a intervalos desde la segunda semana hasta un año después del trasplante fluctuaron entre 9.8 ng/ml y 19.4 ng/ml.
Trasplante renal: Datos del estudio de EUA indican que las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total medidas por IMX® fueron más variables durante la primera semana de dosificación. Durante los tres primeros meses, 80% de los pacientes mantuvieron concentraciones mínimas entre 7-20 ng/ml, y después entre 5-15 ng/ml durante un año.
El riesgo relativo de toxicidad aumenta con concentraciones mínimas mayores. Por lo tanto, el monitoreo de las concentraciones mínimas en sangre total, se recomiendan para ayudar en la valoración clínica de la toxicidad.