VALPROSID

Los eventos adversos que induce la inyección de valproato de sodio incluyen a los observados con formas orales del mismo. Lo siguiente describe la experiencia específicamente con valproato de sodio inyectable. La forma inyectable, por lo general, ha sido bien tolerada en ensayos clínicos realizados en voluntarios adultos masculinos (111) y en pacientes epilépticos (352), en dosis de 125 a 6000 mg (dosis total/día).
Un total de 2% de pacientes descontinuaron el tratamiento con valproato de sodio inyectable debido a eventos adversos, siendo los más comunes (2 casos cada uno) náusea/vómito y amilasa elevada. Otros, que llevaron a la suspensión del uso del fármaco fueron: alucinaciones, neumonía, cefalea, reacción en el sitio de inyección y marcha anormal. El mareo y el dolor en el sitio de inyección fueron observados con mayor frecuencia con una velocidad de infusión de 100 mg/min, que a velocidades de hasta 33 mg/min. A velocidad de 200 mg/min, el mareo y la alteración del gusto ocurrieron con mayor frecuencia que a 100 mg/min. La velocidad máxima de infusión estudiada fue de 200 mg/min.
Los eventos adversos informados por al menos 0.5% de todos los sujetos/pacientes en los ensayos clínicos con valproato de sodio inyectable se muestran, en resumen, en la tabla 1.

Tabla 1. Eventos adversos reportados durante estudios con valproato de sodio inyectable

Epilepsia:
Crisis parciales complejas: Con base en ensayos controlados con placebo del tratamiento adjunto para el tratamiento de las crisis parciales complejas (CPC), por lo general, el divalproato de sodio fue bien tolerado, con la mayoría de eventos adversos calificados de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la principal razón para la descontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con los pacientes tratados con placebo (1%).
La tabla 2 enlista los eventos adversos que fueron reportados por ≥ 5% de los pacientes tratados con divalproato de sodio, para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo. Ya que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos a valproato de sodio solamente o a la combinación de valproato con otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 2. Eventos adversos informados por ≥ 5% de pacientes tratados con valproato semisódico durante ensayos controlados acerca del tratamiento conjunto para convulsiones parciales complejas

En la tabla 3 se enlistan eventos adversos que surgen durante el tratamiento y que fueron informados por ≥ 5% de pacientes en el grupo con la dosis más alta de divalproato de sodio y en quienes la incidencia fue mayor para el grupo con la dosis más baja, en ensayos como monoterapia de convulsiones parciales complejas. Puesto que, durante la primera parte del ensayo, los pacientes habían sido titulados en retirada de otro fármaco antiepiléptico, no es posible en muchos casos determinar en qué casos los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solo, o a la combinación del valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 3. Eventos adversos informados en ≥ 5% de los pacientes en el grupo con dosis alta de valproato semisódico en monoterapia en pacientes con crisis parciales complejas¹

¹Cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en ≥ 5% de pacientes en el grupo con dosis alta y una incidencia igual o mayor en el grupo con dosis baja.

Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en proporción > 1% y < 5% en 358 pacientes tratados con divalproato de sodio, en los ensayos controlados, por convulsiones parciales complejas.
Cuerpo total: Dolor de espalda, dolor torácico y malestar.
Cardiovascular: Taquicardia, hipertensión y palpitaciones.
Digestivo: Hiperfagia, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis y abscesos periodontales.
Hemo/linfático: Petequias.
Frecuencia no conocida: Anomalía de Pelger-Huët adquirida. Se ha notificado una anomalía adquirida de Pelger-Huët, con y sin síndrome mielodisplásico.
Metabólico/nutricional: Aumento de TGO y TGP.
Musculoesquelético: Mialgia, contracciones, artralgias, calambres en las piernas y miastenia.
Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, trastornos del lenguaje, marcha anormal, parestesias, hipertonía, incoordinación, sueños anormales y trastornos de personalidad.
Respiratorio: Sinusitis, aumento de tos, neumonía y epistaxis.
Frecuencia no conocida: Derrame pleural (eosinofílico).
Piel y anexos: Salpullido, prurito y piel seca.
Frecuencia no conocida: Hiperpigmentación
Sentidos especiales: Alteración del gusto, visión borrosa, trastornos en la audición, sordera y otitis media.
Urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea y frecuencia urinaria.
Otras poblaciones de pacientes: A continuación, se enumeran, por sistema y aparato del organismo, los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato de estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes.
Gastrointestinales: Los efectos reportados más comúnmente en el inicio del tratamiento son náusea, vómito e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez es necesario suspender el tratamiento. Se han reportado diarrea, cólicos y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. La administración de valproato semisódico con cubierta entérica puede resultar en la reducción de efectos secundarios gastrointestinales en algunos pacientes.
Efectos en el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo, pero se presentan con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación por lo regular disminuye al reducir el otro medicamento antiepiléptico. Se reportaron temblor (puede relacionarse con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, “manchas delante de los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han presentado casos contados de coma en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En contados casos se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuadamente altos. A pesar de que se ha definido una recuperación después de retirar el fármaco, han habido muertes entre los pacientes con encefalopatía hiperamonémica, en particular en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Precauciones generales).
Diversos reportes han mencionado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con el tratamiento con valproato.
En un estudio de 26 meses, controlado con placebo, llevado a cabo por los Institutos Nacionales de Salud en Enfermedad de Alzheimer (Aging-Alzheimer’s Disease Cooperative Study [NIA-ADCS]) se incluyeron 313 pacientes con enfermedad leve a moderada de Alzheimer para evaluar el beneficio de una terapia a dosis baja de valproato (10 mg/kg/d) en el retraso de la aparición de agitación y/o psicosis, y la atenuación de la progresión clínica de la enfermedad. Los resultados del estudio no demostraron beneficio del tratamiento con valproato. En el grupo de valproato, las calificaciones de la prueba Mini-Mental Status Examination (MMSE) mostraron una declinación más rápida en el mes 12 (placebo: -2.3 ± 4.3; valproato: -3.9 ± 4.0) pero no hubo cambios en la prueba ADAS-cog u otras pruebas de conducta o funcionales (actividades de la vida diaria) medidas en los meses 12 o 24. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos.
Dermatológicos: Pérdida de cabello transitoria, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado contados casos de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso mortal en un lactante de seis meses de edad que tomaba valproato y otros medicamentos concomitantes. Se reportó otro caso más de necrólisis epidérmica tóxica que causó la muerte a un paciente de 35 años con SIDA que tomaba diversos medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas a fármacos. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.
Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro de la conducta.
Musculoesqueléticos:
Debilidad: Se han recibido reportes de disminución de masa ósea, derivando posiblemente en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo valproato. Algunos estudios indican que el calcio y vitamina D complementarios pueden ser benéficos para los pacientes que están en tratamiento crónico con valproato.
Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, inhibición de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.
Hepáticos: Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, AST y ALT) y LDH son poco frecuente y al parecer se relacionan con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de pruebas de laboratorio incluyen aumentos de bilirrubina y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente seria (ver Precauciones generales).
Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, aumento de mamas, galactorrea e hinchazón de las glándulas parótidas. Pruebas de función tiroidea anormales (ver Precauciones generales). Existen reportes espontáneos poco frecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.
Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo muertes (ver Precauciones generales).
Metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauciones generales), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (HAD).
Existen reportes poco comunes de síndrome de Fanconi principalmente en niños.
Se han reportado disminuciones en las concentraciones de carnitina, aunque la relevancia clínica no se conoce.
Se ha presentado hiperglucemia y se relacionó con la muerte de un paciente con hiperglucemia no cetósica preexistente.
Genitourinarios: Enuresis e infección de vías urinarias.
Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida del oído, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído.
Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.
Manía: Aunque el valproato sódico I.V. no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo de tabletas de divalproato sódico.
Organismo en general: Dolor en cuello, rigidez de nuca.
Sistema cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación.
Sistema digestivo: Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis.
Sistema musculoesquelético: Artrosis.
Sistema nervioso: Agitación, reacción catatónica, hipoquinesia, hiperreflexia, disquinesia, vértigo.
Piel y anexos: Furunculosis, rash maculopapular, seborrea.
Frecuencia no conocida: Hiperpigmentación.
Sentidos especiales: Conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular.
Sistema urogenital: Disuria.
Migraña: Aunque el valproato sódico I.V. no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de profilaxis de migraña, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo de tabletas de divalproato sódico.
Organismo en general: Edema facial.
Sistema digestivo: Boca seca, estomatitis.
Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.
Trastornos generales y anomalías en el lugar de administración: Poco frecuentes: hipotermia, edema periférico no grave. Frecuencia no conocida: riesgo de necrosis tisular local con inyecciones repetidas.