INVOKANA DUO

A lo largo de esta sección se presentan reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que fueron considerados razonablemente asociadas con el uso de canagliflozina con base en la evaluación completa de la información de eventos adversos disponible. Una relación causal con INVOKANA^® DUO no se puede establecer con confiabilidad en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Canagliflozina: La seguridad de canagliflozina se evaluó en 10,285 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 5,151 pacientes tratados con canagliflozina en combinación con metformina. Además, se realizó un estudio Fase 2, controlado con placebo, doble ciego, de 18 semanas, administrando dos veces al día (canagliflozina 50 mg o 150 mg como terapia añadida a metformina 500 mg) en 279 pacientes en donde se trató a 186 con canagliflozina como terapia añadida a metformina.

Se realizaron análisis de seguridad en pacientes que recibieron canagliflozina como terapia añadida a metformina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos), terapia añadida a insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos, incluyendo metformina), terapia añadida a sulfonilurea, y canagliflozina como monoterapia. Cinco estudios controlados con placebo o activo investigaron canagliflozina como terapia añadida a otros agentes antihiperglucémicos: dos con metformina (26 y 52 semanas); dos con metformina y sulfonilurea (26 y 52 semanas), y uno con metformina y pioglitazona (26 semanas). Un estudio controlado con placebo investigó el uso de canagliflozina como terapia añadida al régimen de tratamiento de diabetes actual (incluyendo metformina) en pacientes de edad avanzada. Se está llevando a cabo un estudio de valoración cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2; en el cual se realizó un análisis de seguridad en dos subestudios controlados con placebo (18 semanas), que evaluaron canagliflozina en combinación con una sulfonilurea y con insulina. Canagliflozina se evaluó como monoterapia en un estudio controlado con placebo de 26 semanas de duración.

La evaluación primaria de seguridad y tolerabilidad se realizó en un análisis agrupado (n = 2313) de cuatro estudios clínicos controlados con placebo de 26 semanas (monoterapia y terapia añadida a metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona). Las reacciones adversas más comúnmente reportadas durante el tratamiento (≥ 5%) fueron candidiasis vulvovaginal, infección de las vías urinarias, y poliuria o polaquiuria. Las reacciones adversas que condujeron a la descontinuación de ≥ 0.5% de todos los pacientes tratados con canagliflozina en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0.7% de mujeres) y balanitis o balanopostitis (0.5% de hombres). Se realizaron análisis de seguridad adicionales (incluyendo datos a largo plazo) a lo largo de todo el programa de canagliflozina (estudios controlados con placebo y activo) para evaluar los eventos adversos reportados con el fin de identificar reacciones adversas.

La Tabla 9 lista reacciones adversas reportadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con canagliflozina en los cuatro estudios clínicos agrupados, de 26 semanas, controlados con placebo (n = 2313), incluyendo 1,275 pacientes con la combinación de canagliflozina y metformina.

¹ Incluye monoterapia y terapia añadida a metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona.
² Sed incluye los términos de sed con incidencia (1.3%, 1.9%, 0.2%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente, así como los términos de boca seca y polidipsia con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.
³ Poliuria o polaquiuria incluye los términos poliuria con incidencia (0.7%, 1.4%, 0.0%) y polaquiuria con incidencia (4.2%, 3.1%, 0.6%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, y placebo, respectivamente, así como los términos de aumento del volumen urinario, urgencia urinaria, y nicturia con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.
⁴ Infección de las vías urinarias incluye el término infección de las vías urinarias con incidencia (5.5%, 4.1%, 4.0%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, y también incluye los términos cistitis, infección renal y urosepsis con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento. No hubo desbalance entre canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo para infección renal o urosepsis.
⁵ Balanitis o balanopostitis incluye los términos balanitis con incidencia (2.2%, 1.7%, 0.0%) y balanopostitis con incidencia (1.0%, 0.7%, 0.3%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, así como los términos balanitis candidiásica e infección genital fúngica con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.
⁶ Candidiasis vulvovaginal incluye los términos candidiasis vulvovaginal con incidencia (1.6%, 2.8%, 1.0%), micosis vulvovaginal con incidencia (5.9%, 5.3%, 1.3%), vulvovaginitis con incidencia (1.9%, 1.6%, 0.0%) e infección vaginal con incidencia (1.2%, 1.6%, 0.6%) para canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, así como los términos vulvitis e infección genital fúngica con incidencia < 1% en cualquier grupo de tratamiento.

Otras reacciones adversas en estudios clínicos de canagliflozina que ocurrieron a una tasa < 2% en estudios controlados con placebo fueron reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular (mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) (consultar a continuación, erupción cutánea y urticaria).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Disminución del volumen intravascular: En el análisis agrupado de los cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas, la incidencia de todas las reacciones adversas relacionadas con disminución del volumen intravascular (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue de 1.2% para canagliflozina 100 mg, 1.3% para canagliflozina 300 mg y 1.1% para placebo. La incidencia con el tratamiento con canagliflozina en los dos estudios controlados con activo fue similar a la de los comparadores.

En el estudio de valoración cardiovascular, en donde los pacientes generalmente eran de edad avanzada con una prevalencia mayor de comorbilidades, las incidencias de reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular fueron de 2.8% con canagliflozina 100 mg, 4.6% con canagliflozina 300 mg y 1.9% con placebo.

Para evaluar los factores de riesgo para estas reacciones adversas, se realizó un análisis agrupado con mayor número de pacientes (n = 9,439) de ocho estudios en Fase 3 controlados incluyendo dosis de 100 mg y 300 mg de canagliflozina, en el cual, los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, pacientes con deterioro renal moderado (TFGe 30 a < 60 ml/min/1.73 m²) [(ClCr 30 a < 60 ml/min)], y pacientes ≥ 75 años de edad tuvieron incidencias mayores de estas reacciones adversas. Para los pacientes en tratamiento con diuréticos de asa, la incidencia fue 3.2% con canagliflozina 100 mg y 8.8% con canagliflozina 300 mg en comparación con 4.7% en el grupo control. Para pacientes con una TFGe basal < 60 ml/min/1.73 m² [ClCr 30 a < 60 ml/min], la incidencia fue 4.8% con canagliflozina 100 mg y 8.1% con canagliflozina 300 mg en comparación con 2.6% en el grupo control. En pacientes ≥ 75 años de edad, la incidencia fue 4.9% con canagliflozina 100 mg y 8.7% con canagliflozina 300 mg en comparación con 2.6% en el grupo de control (consultar "Dosis y Vía de Administración", "Precauciones Generales" y "Propiedades Farmacocinéticas - Poblaciones especiales").

En el estudio de valoración cardiovascular y el análisis agrupado, las descontinuaciones debido a reacciones adversas y reacciones adversas serias relacionadas con la disminución del volumen intravascular no aumentaron con canagliflozina.

Hipoglucemia en terapia añadida a insulina o secretagogos de insulina: La frecuencia de hipoglucemia fue baja (< 6%) entre los grupos de tratamiento cuando se utilizó como monoterapia o como terapia añadida a agentes antihiperglucémicos no asociados con hipoglucemia. Cuando canagliflozina se utilizó en combinación con insulina o sulfonilurea, la hipoglucemia se reportó más frecuentemente, lo cual es consistente con el incremento esperado cuando un agente no asociado con ésta se agrega a insulina o a un secretagogo de insulina (por ejemplo, sulfonilurea). En el subestudio de 18 semanas, cuando canagliflozina se agregó a la terapia de insulina, se observó hipoglucemia en 49.3%, 48.2% y 36.8% de pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, y ocurrió hipoglucemia severa en 1.8%, 2.7% y 2.5% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente. Cuando canagliflozina se agregó a la terapia de sulfonilurea, se observó hipoglucemia en 4.1%, 12.5%, y 5.8% de los pacientes tratados con canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente (consultar "Dosis y Vía de Administración" y "Precauciones Generales").

Infecciones micóticas genitales: Se reportó candidiasis vulvovaginal (incluyendo vulvovaginitis y micosis vulvovaginal) en 10.4% y 11.4% de los pacientes de sexo femenino tratados con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 3.2% en pacientes de sexo femenino tratados con placebo. La mayoría de los reportes de candidiasis vulvovaginal ocurrieron durante los primeros cuatro meses de tratamiento con canagliflozina. Entre los pacientes de sexo femenino que tomaron canagliflozina, 2.3% experimentaron más de una infección. En general, la descontinuación de canagliflozina debido a candidiasis vulvovaginal fue de 0.7% en los pacientes de sexo femenino (consultar "Precauciones Generales").

La balanitis candidiásica o balanopostitis fueron reportadas en 4.2% y 3.7% de los pacientes de sexo masculino tratados con canagliflozina 100 mg y canagliflozina 300 mg, respectivamente, en comparación con 0.6% en los pacientes de sexo masculino tratados con placebo. Entre los pacientes de sexo masculino que tomaron canagliflozina, 0.9% tuvieron más de una infección. En general, la descontinuación de canagliflozina debido a balanitis candidiásica o balanopostitis fue de 0.5% en los pacientes de sexo masculino. En un análisis agrupado de 8 estudios controlados, se reportó fimosis en 0.3% de hombres no circuncidados, y también se reportó circuncisión en 0.2% de los pacientes de sexo masculino tratados con canagliflozina (consultar "Precauciones Generales").

Infecciones de vías urinarias: Las infecciones de las vías urinarias fueron reportadas más frecuentemente con canagliflozina 100 mg y 300 mg (5.9% vs. 4.3%, respectivamente) en comparación con 4.0% con placebo. La mayoría de las infecciones fueron leves a moderadas sin incremento en la ocurrencia de eventos adversos serios. Los sujetos respondieron a tratamientos estándares mientras continuaban con canagliflozina. La incidencia de infecciones recurrentes no aumentó.

Fracturas óseas: En un estudio de valoración cardiovascular de 4,327 pacientes, con enfermedad cardiovascular o riesgo elevado de enfermedad cardiovascular, la tasa de incidencia de fracturas óseas fue de 16.3, 16.4 y 10.8 por 1000 pacientes/año de exposición a canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg y placebo, respectivamente, con un inicio en la desproporción de fracturas durante las primeras 26 semanas de tratamiento. En otros estudios de pacientes con diabetes tipo 2 con canagliflozina, los cuales reclutaron una población general de diabetes de aproximadamente 5,800 pacientes, no se observó diferencia en el riesgo de fracturas en relación con el grupo control. Después de 104 semanas de tratamiento, canagliflozina no afectó adversamente la densidad mineral ósea.

Metformina: Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir bajo el tratamiento con metformina.

La frecuencia se define de la siguiente manera: muy común > 1/10, común > 1/100, < 1/10, poco común > 1/1000, < 1/100, raro > 1/10,000 < 1/1000, muy raro < 1/10,000.

¹ Ante el uso prolongado de metformina, considerar esta etiología en pacientes con anemia megaloblástica.
² Se resuelven con la descontinuación del tratamiento.