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Reacciones adversas a medicamentos en ensayos clínicos. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy específicas, las tasas de eventos adversos observados en los ensayos clínicos pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica y no deben compararse con las tasas de los ensayos clínicos de otro medicamento. La información de los eventos adversos a los medicamentos obtenida de los ensayos clínicos es útil para identificar a aquellos que están relacionados con los medicamentos y estimar las tasas de frecuencia.

Alendronato sódico: En los estudios clínicos, el alendronato sódico fue generalmente bien tolerado. En estudios con una duración de hasta cinco años, los eventos secundarios, que generalmente eran leves, por lo general no requirieron la interrupción de la terapia.

La seguridad del alendronato sódico se ha evaluado en estudios clínicos en aproximadamente 7,200 mujeres posmenopáusicas.

Tratamiento de la Osteoporosis:

Mujeres postmenopáusicas: En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con placebo con una duración de tres años (en Estados Unidos y Multinacionales) con un diseño prácticamente idéntico, en un total de 994 mujeres posmenopáusicas, los perfiles de seguridad general de alendronato sódico 10 mg/día y placebo fueron similares.

La interrupción de la terapia debido a una experiencia clínica adversa se produjo en el 4.1% de 196 pacientes tratados con alendronato sódico 10 mg/día y 6.0% de 397 pacientes tratados con placebo.

Los eventos adversos considerados por los investigadores como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas en ≥ 1% de los pacientes tratados con alendronato sódico 10 mg/día o placebo se presentan en la siguiente tabla.

* Considerado posiblemente, probablemente o definitivamente relacionado con los medicamentos según la evaluación por parte de los investigadores.

Un paciente tratado con alendronato sódico (10 mg/día) que tenía antecedentes de enfermedad ulcerosa péptica y gastrectomía y estaba tomando ácido acetilsalicílico concomitante (ASA), desarrolló una úlcera anastomótica con hemorragia leve, que se consideró relacionada con el medicamento. Tanto el ASA, como el alendronato sódico se suspendieron y el paciente se recuperó.

En la extensión de dos años (años de tratamiento 4 y 5) de los estudios anteriores, el perfil de seguridad general de alendronato sódico 10 mg/día fue similar al que se observó durante el periodo controlado con placebo de tres años. Además, la proporción de pacientes que descontinuaron alendronato sódico 10 mg/día debido a una experiencia adversa clínica fue similar a aquella durante los primeros tres años del estudio.

En el Ensayo sobre la Reducción de Fracturas (Fracture Intervention Trial), la interrupción del tratamiento debido a alguna experiencia adversa clínica se produjo en el 9.1% de 3,236 pacientes tratados con alendronato sódico 5 mg/día durante dos años y 10 mg/día por ya sea uno o dos años adicionales, y en 10.1% de 3,223 pacientes tratados con placebo. Las suspensiones del tratamiento debidas a eventos adversos gastrointestinales superiores fueron: alendronato sódico, 3.2%; placebo, 2.7%. El perfil general de eventos adversos fue similar al que se observó en otros estudios con alendronato sódico 5 ó 10 mg/día.

En un estudio multicéntrico doble ciego de un año, los perfiles de seguridad y tolerabilidad general de alendronato sódico 70 mg una vez por semana y alendronato sódico 10 mg una vez por día fueron similares. Los eventos adversos considerados por los investigadores como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 1% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento se presentan en la siguiente tabla:

* Considerado posiblemente, probablemente o definitivamente relacionado con los medicamentos según la evaluación por parte de los investigadores.

Hombres: En dos estudios doble ciego, multicéntricos, controlados contra placebo en hombres (estudio de dos años de duración con alendronato sódico 10 mg/día [n = 146] y un estudio de un año de alendronato sódico 70 mg una vez por semana [n = 109]), el perfil de seguridad de alendronato sódico fue generalmente similar al que se observó en mujeres posmenopáusicas. Las tasas de interrupción del tratamiento debido a alguna experiencia clínica adversa fueron de 2.7% para alendronato sódico 10 mg/día frente a 10.5% para placebo, y del 6.4% para alendronato sódico 70 mg una vez por semana frente a 8.6% para placebo.

Otros estudios realizados en hombres y mujeres: En un estudio de endoscopia de diez semanas de duración, realizado en hombres y mujeres (n = 277; edad media: 55), no se observaron diferencias en las lesiones del tracto gastrointestinal superior entre alendronato sódico 70 mg una vez por semana y placebo.

En un estudio adicional de un año en hombres y mujeres (n = 335; edad media: 50), los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad de alendronato sódico 70 mg una vez por semana fueron similares a los de placebo y no se observó ninguna diferencia entre hombres y mujeres.

Otros estudios con alendronato sódico.

Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. La seguridad de alendronato sódico 5 mg/día en mujeres posmenopáusicas de 40-60 años de edad ha sido evaluada en tres estudios doble ciego, controlados contra placebo que incluyeron a más de 1,400 pacientes quienes fueron distribuidas en forma aleatoria para recibir alendronato sódico durante dos o tres años. En estos estudios, los perfiles generales de seguridad de alendronato sódico 5 mg/día y placebo fueron similares. La interrupción del tratamiento debido a cualquier experiencia clínica adversa se produjo en el 7.5% de 642 pacientes tratados con alendronato sódico 5 mg/día y el 57% de los 648 pacientes tratados con placebo.

Los eventos adversos notificados por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento en ≥ 1% de los pacientes tratados con ya sea alendronato sódico 5 mg/día o placebo se presentan en la siguiente tabla:

* Considerado posiblemente, probablemente o definitivamente relacionado con los medicamentos según la evaluación por parte de los investigadores.

Uso concomitante con la terapia de reemplazo hormonal/estrógenos: En dos estudios (de uno y dos años de duración) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (total: n = 853), los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad del tratamiento combinado con alendronato sódico 10 mg una vez por día y estrógeno ± progestina (n = 354) fueron consistentes con aquellos observados con los tratamientos individuales.

Tratamiento y prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides: En dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados contra placebo de un año de duración, realizado en pacientes quienes recibían en forma concomitante, tratamiento con glucocorticoides, los perfiles generales de seguridad y tolerabilidad de alendronato sódico 5 ó 10 mg/día fueron generalmente similares a los observados con el placebo.

Los eventos adversos reportados por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 1% de los pacientes tratados con alendronato sódico 5 ó 10 mg/día o placebo, se presentan en la siguiente tabla:

* Considerado posiblemente, probablemente o definitivamente relacionado con los medicamentos según la evaluación por parte de los investigadores.

El perfil general de seguridad y tolerabilidad en la población con osteoporosis inducida por glucocorticoides, que continuó la terapia por el segundo año de los estudios fue consistente con el observado durante el primer año.

Enfermedad ósea de Paget: En los estudios clínicos (enfermedad de Paget y osteoporosis), los eventos adversos reportados en 175 pacientes tratados con alendronato sódico 40 mg/día durante 3 a 12 meses fueron similares a aquellos observados en mujeres posmenopáusicas tratadas con alendronato sódico 10 mg/día. Sin embargo, se observó un aumento aparente de la incidencia de eventos adversos del tubo digestivo superior en los pacientes tratados con alendronato sódico 40 mg/día (17.7%), frente al placebo (10.2%). Casos aislados de esofagitis y gastritis condujeron a la interrupción del tratamiento.

Adicionalmente, el dolor musculoesquelético (hueso, músculo o articulación), descrito en pacientes con enfermedad de Paget tratados con otros bisfosfonatos, reportado por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionado con el fármaco en aproximadamente 6% de los pacientes tratados con alendronato sódico 40 mg/día en comparación con aproximadamente 1% de los pacientes tratados con placebo, pero rara vez produjo suspensión del tratamiento. La interrupción del tratamiento debido a cualquier experiencia clínica adversa clínica ocurrió en 6.4% de los pacientes con enfermedad de Paget tratados con alendronato sódico 40 mg/día y el 2.4% de los pacientes tratados con placebo.

Alendronato/colecalciferol: En un estudio multinacional, doble ciego y de quince semanas de duración, realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis (n = 682) y hombres (n = 35), el perfil de seguridad de alendronato/colecalciferol (70 mg/2,800 UI) fue similar al de alendronato sódico 70 mg una vez por semana. En el estudio de extensión doble ciego de 24 semanas en mujeres (n = 619) y hombres (n = 33), el perfil de seguridad de alendronato/colecalciferol (70 mg/2,800 UI) administrado con 2,800 UI adicionales de vitamina D₃ fue similar al de alendronato/colecalciferol (70 mg/2,800 UI).

Reacciones adversas clínicas menos frecuentes en ensayos clínicos (<1%).

• Piel: En raras ocasiones se han producido erupciones cutáneas y eritema.

Hallazgos anormales de hematología y química clínica:

Pruebas de laboratorio: En estudios doble ciego, multicéntricos y controlados, se observaron disminuciones asintomáticas, leves y transitorias en el calcio y fosfato séricos en aproximadamente 18 y 10%, respectivamente, de pacientes tratados con alendronato sódico en comparación con aproximadamente 12 y 3% de quienes fueron tratados con placebo. Sin embargo, las incidencias en la disminución del calcio sérico a <8.0 mg/dl (2.0 mM) y fosfato sérico a ≤2.0 mg P*/dl (0.65 mM) fueron similares en ambos grupos de tratamiento.

En un pequeño estudio de etiqueta abierta, a dosis más altas (80 mg/día), algunos pacientes tenían transaminasas elevadas. Sin embargo, esto no se observó a 40 mg/día. No se asoció con una toxicidad clínicamente significativa con estas anormalidades de laboratorio.

Raros casos de leucemia han sido reportados después de la terapia con otros bisfosfonatos. Aún no se ha establecido una relación causal con el tratamiento o con la enfermedad subyacente de los pacientes.

Reacciones Adversas al Medicamento Post-Comercialización.

Experiencia post-comercialización.

Las siguientes reacciones adversas se han reportado en el uso post-comercialización con alendronato:

• Organismo en general: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo urticaria y raramente angioedema. Al igual que con otros bisfosfonatos, los síntomas transitorios propios de una respuesta de fase aguda (mialgia, malestar general, astenia y raramente, fiebre), se han reportado con alendronato, normalmente al inicio del tratamiento. Rara vez se ha producido hipocalcemia sintomática, con o sin asociación con condiciones predisponentes conocidos. En raras ocasiones, edema periférico.
• Dentales: Se ha reportado raramente Osteonecrosis localizada de la mandíbula (ONM), asociado al tratamiento oral con bisfosfonatos. La ONM se asocia generalmente con infección local (incluyendo osteomielitis), extracción dental con retraso en la cicatrización (véase sección Precauciones Generales).
• Gastrointestinales: Esofagitis, erosiones esofágicas, úlceras esofágicas, raramente estenosis esofágica o perforación y ulceración orofaríngea. Algunos de ellos han sido graves y requirieron hospitalización. En raras ocasiones, úlceras gástricas o duodenales, algunas graves y con complicaciones (véase las secciones Dosis y Vía de Administración y Precauciones Generales).
• Musculoesqueléticas: Dolor óseo, articular y/o muscular raramente graves y/o incapacitantes (véase sección Precauciones Generales); edema articular; fractura de la diáfisis femoral de baja energía (véase sección Precauciones Generales). Muy rara vez, osteonecrosis del conducto auditivo externo (reacción adversa de clase de los biofosfonatos).
• Sistema nervioso: Mareos, vértigo, disgeusia.
• Piel: Erupción cutánea (ocasionalmente con fotosensibilidad), prurito, alopecia, rara vez reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
• Sentidos especiales: Raramente uveítis, escleritis o episcleritis.