COPLAVIX

Experiencia de estudios clínicos: Clopidogrel ha sido evaluado en más de 44,000 pacientes, incluyendo a más de 30,000 pacientes tratados con clopidogrel más ácido acetilsalicílico, y con más de 12,000 pacientes tratados durante 1 año o más. Los efectos adversos clínicamente importantes que se observaron en los 4 estudios principales, el estudio CAPRIE (un estudio que compara a clopidogrel sólo vs ácido acetilsalicílico) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios que comparan a clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs ácido acetilsalicílico sólo) estos se describen a continuación. En general, la dosis de 75 mg/día de clopidogrel fue similar a la dosis de 325 mg/día de ácido acetilsalicílico 325 en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, género y raza.

El sangrado es la reacción más común reportada tanto en estudios clínicos como en la experiencia post-comercialización, este efecto es reportado con mayor frecuencia durante el primer mes de tratamiento.

Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados ya sea con clopidogrel o ácido acetilsalicílico, la incidencia global de cualquier tipo de sangrado fue del 9.3%. La incidencia de casos severos fue de 1.4% con clopidogrel, y de 1.6% con ácido acetilsalicílico. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de sangrado gastrointestinal ocurrió con una tasa del 2.0 % y requirió hospitalización en el 0.7%. En pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico, las tasas correspondientes fueron de 2.7 y 1.1%, respectivamente.

La incidencia de otros sangrados fue más elevada en pacientes que recibieron clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico (7.3% versus 6.5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0.6% versus 0.4%). Los eventos más frecuentemente reportados en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura / hematomas y epistaxis. Otros eventos reportados con menor frecuencia fueron: hematomas, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0.4% en pacientes que recibieron clopidogrel y de 0.5% en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico.

En el estudio CURE, la administración de clopidogrel más ácido acetilsalicílico en comparación con ácido acetilsalicílico sólo no estuvo asociada con un incremento estadísticamente significativo en sangrados que ponen en peligro la vida (tasa de eventos del 2.2% vs. 1.8%) o hemorragias fatales (0.2% vs 0.2%), pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente más elevado con clopidogrel más ácido acetilsalicílico: sangrados mayores que no amenazan la vida (1.6% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. 1.0% ácido acetilsalicílico sólo), sangrado gastrointestinal primario y en sitios de punción y sangrados menores (5.1% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs 2.4% ácido acetilsalicílico sólo). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0.1% en ambos grupos.

La tasa de eventos de sangrado mayor con clopidogrel + ácido acetilsalicílico fue dependiente de la dosis de ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; > 200 mg: 4.9%), así como la tasa de eventos de sangrados mayores con ácido acetilsalicílico sólo (<100 mg: 2.0%: 100-200 mg: 2.3%; >200 mg: 4.0%).

El riesgo de sangrado (que pone en peligro la vida, mayores, menores y otros) disminuyó durante el curso del estudio: 0-1 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 599/6,259 (9.6%); ácido acetilsalicílico sólo: 413/6,303 (6.6%)], 1-3 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 276/6,123 (4.5%); ácido acetilsalicílico sólo: 144/6,168 (2.3%)], 3-6 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 228/6,037 (3.8%); ácido acetilsalicílico sólo: 99/6,048 (1.6%)], 6-9 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico:162/5,005  (3.2%); ácido acetilsalicílico sólo: 74/4,972 (1.5%)], 9-12 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 73/3,841 (1.9%)]; ácido acetilsalicílico sólo: 40/3,844 ,(1.0%)].

No hubo exceso de sangrados mayores dentro de los 7 días posteriores a la cirugía de revascularización coronaria en pacientes que abandonaron el tratamiento durante más de 5 días previos a la cirugía (4.4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs 5.3% ácido acetilsalicílico sólo). En pacientes que continuaron con el tratamiento dentro de los 5 días de la cirugía de revascularización coronaria, la tasa de eventos fue del 9.6% con clopidogrel + ácido acetilsalicílico, y 6.3% con placebo + ácido acetilsalicílico.
 

Tabla 1. CURE, incidencia de complicaciones por sangrado (% pacientes).
Evento	Clopidogrel  (+AAS)a (n=6259)	Placebo  (+AAS)a (n=6303)	Valor de p
Sangrado mayorb	3.7c	2.7d	0.001
Que amenaza a vida	2.2	1.8	0.13
Fatal	0.2	0.2
Disminución g/dL hemoglobina	0.9	0.9
Que requiere cirugía	0.7	0.7
EVC hemorrágico	0.1	0.1
Que requiere inotrópicos	0.5	0.5
Que requiere transfusión (≥4 unidades)	1.2	1.0
Otros sangrados mayores	1.6	1.0	0.005
Inhabilitación significativa	0.4	0.3
Intraocular con perdida significativa de visión	0.05	0.03
Que requiere 2 a 3 unidades de sangre	1.3	0.9
Sangrado menor	5.1	2.4	<0.001

^a Otros tratamientos estándares fueron usados en forma indicada
^b Que amenaza la vida y otros sangrados mayores
^c Evento mayor de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico fue dosis dependiente sobre ácido acetilsalicílico:  <100 mg=2.6%; 100 200 mg= 3.5%; >200 mg=4.9%
  Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad : <65 años = 2.5%, ≥65 a<75 años = 4.1%, ≥75 años 5.9%
^d Evento mayor de sangrado de placebo + ácido acetilsalicílico  fue dosis dependiente sobre ácido acetilsalicílico: <100 mg=2.0%; 100 200 mg= 2.3%; >200 mg=4.0%
  Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad: <65 años = 2.1%, ≥65 a <75 años = 3.1%, ≥75 años = 3.6%
Condujeron a interrupción del medicamento en el estudio

En el estudio CLARITY hubo un incremento en el número total de sangrados en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico (17.4%) versus el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo (12.9%). La incidencia de sangrado importante fue similar entre los grupos (1.3% versus 1.1% para el grupo que recibió clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo, respectivamente). Esto fue consistente a través de los sub-grupos de pacientes definidos por las características básales y tipo de terapia fibrinolítica o heparina. La incidencia de sangrado fatal (0.8% versus 0.6% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo, respectivamente) y hemorragia intracraneal (0.5% versus 0.7% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio COMMIT, la tasa total de sangrado importante no cerebral o sangrado cerebral fue bajo y similar entre ambos grupos como se muestra en la tabla 2.
 

Tabla 2. Número (%) de pacientes con eventos de sangrado en COMMIT
Tipo de sangrado	Clopidogrel (+AAS) (N=22961)	Placebo (+AAS) (n=22891)	Valor de p
Sangrado mayor no cerebral o cerebral	136(0.6%)	125(0.5%)	0.59
Mayor no cerebral	82(0.4%)	73(0.3%)	0.48
Fatal	36(0.2%)	37(0.2%)	0.90
EVC hemorrágico	55(0.2%)	56(0.2%)	0.91
Fatal	39(0.2%)	41 (0.2%)	0.81
Otros sangrados no cerebrales  (no mayores)	831(3.6%)	721(3.1%)	0.005
Cualquier sangrado no cerebral	896(3.9%)	777(3.4%)	0.004

^a Los sangrados mayores son sangrados cerebrales o no cerebrales que se piensa causaron la muerte o requirieron transfusión.
^b La taza relativa de sangrado mayor no cerebral o cerebral fue independiente de la edad. La taza de eventos para clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad fue:  <60 años =0.3% ≥60 a <70 años=0.7%, ≥70 años 0.8%. La taza de eventos para placebo + ASA por edad fue: <60 años=0.4%, ≥60 a <70 años=0.6%, ≥70 años=0.7%.

En el estudio ACTIVE-A la tasa de sangrado mayor fue más elevada en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico en comparación con el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico (6.7% vs 4.3%). Los sangrados mayores fueron en mayor medida extracraneales en ambos grupos (5.3% en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico; 3.5% en el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico), principalmente sangrados del tracto gastrointestinal. Hubo un exceso de hemorragia intracraneal en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico comparada con el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico (1.4% vs 0.8% respectivamente). No existió diferencia estadísticamente significativa en las tasas de sangrado fatal y evento cerebrovascular hemorrágico entre los grupos.
 

Tabla 3. Número ( %) de pacientes con sangrados en ACTIVE A.
No.(%) con evento
Sangrado	Clopidogrel+AAS (N=3772)	Placebo+AAS (N=3782)	HR (%) (95% IC)	Valor de p
Mayorab	251(6.7)	1652(4.3)	1.6(1.3 a 1,9)	<0.0001
Severoab	190(5.0)	122(3.2)	1.6(1.3 a 2.0)	<0.0001
Fatal	42(1.1)	27(0.7)	1.6(1.0 a 2.5)	0.0680
Hemorragia intracraneal (HIC)ab	54(1.4)	29(0.8)	1.9(1.2 a 2.9)	0.0056
Menor	408( 10.8)	175 (4.6)	2.4(2.0 a 2.9)	<0.0001
Cualquierab	1014(26.9)	651(17.2)	1.7(1.5 a1.8)	<0.0001

^a Como fue adjudicado.
^b Incluye 1 paciente con un EVC isquémico adjudicado a hemorrágico, pero no sangró.
HIC. Incluye EVC hemorrágico y hematoma subdural.
^c Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad: <65 años = 3.3 %, ≥65 a<75 años = 7.1%, ≥75 años 8.3%.
Eventos mayores de sangrado solamente para ácido acetilsalicílico solamente  por edad fueron: <65 años = 1.9 %, ≥65 a<75 años = 3.9%, ≥75 años 6.0%.

Trastornos Hematológicos: En el estudio CAPRIE, la neutropenia severa (<0.45 x 10⁹/l) se observó en 4 pacientes (0.04%) los cuales recibieron clopidogrel y en 2 pacientes (0.02% que recibieron ácido acetilsalicílico. Dos de los 9,599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9,586 pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico tenían cifras de neutrófilos de cero. Con el tratamiento de clopidogrel se presentó un caso de anemia aplásica.

La incidencia de trombocitopenia severa (<80 x 10⁹/l) fue del 0.2% con clopidogrel y del 0.1% con ácido acetilsalicílico. Casos muy raros de conteo de plaquetas <=30 x 10⁹/l han sido reportados.

En los estudios CURE y CLARITY, el número de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes del fármaco registradas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia ≥ 0.1%, así como todas las reacciones adversas graves y relevantes se enlistan a continuación, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: comunes (>1/100, <1/10); no comunes (>1/1,000, <1/100); raras (>1/10,000, <1/1,000).

Trastornos del sistema nervioso periférico y central:

• No comunes: cefalea, mareos y parestesia.
• Raro: vértigo.

Trastornos del Sistema Gastrointestinal:

• Común: dispepsia, dolor abdominal, diarrea. 
• No común: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.

Trastornos plaquetarios, de sangrado, de coagulación:

• No común: Prolongación en el tiempo de sangrado y disminución de las cifras plaquetarias.

Trastornos de la piel y Anexos:

• No común: exantema y prurito.

Trastornos en Leucocitos y Sistema Reticuloendotelial:

• No Común: leucopenia, disminución de las cifras de neutrófilos y eosinofilia.

Experiencia Post-comercialización: Además de la experiencia del estudio clínico con clopidogrel ya sea sólo o en combinación con ácido acetilsalicílico, la siguiente es una lista de las reacciones adversas reportadas con clopidogrel o ácido acetilsalicílico.

Clopidogrel: Además de la experiencia en los estudios clínicos se han reportado espontáneamente las siguientes reacciones adversas. Para clopidogrel dentro de cada sistema de órganos (Clasificación de MedDRA), las reacciones adversas se encuentran clasificadas bajo el encabezado de frecuencia. “Muy raro” corresponde a <1/10,000. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden de gravedad decreciente. Todos los reportes espontáneos con clopidogrel han sido registrados con una frecuencia muy rara. No está disponible la tasa de incidencia para ácido acetilsalicílico.

Trastornos en el Sistema Sanguíneo y Linfático:

• Muy raros: casos serios de sangrado, principalmente cutáneos, músculoesqueléticos, oculares (conjuntival, ocular, retinal) y sangrados del tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de herida operatoria; casos de sangrado con desenlace fatal (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal).
• Muy raros: agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Trastornos del Sistema Inmune:

• Muy raros: reacciones anafilactoides enfermedad del suero.

Trastornos Psiquiátricos:

• Muy raros: confusión, alucinaciones.

Trastornos del Sistema Nervioso:

• Muy raros: Trastornos del sentido del gusto.

Trastornos Vasculares:

• Muy raros: vasculitis, hipotensión.

Trastornos Respiratorios, torácicos y del mediastino:

• Muy raros: broncoespasmo, neumonitis intersticial.

Trastornos Gastrointestinales:

• Muy raros: pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerativa o linfocítica), estomatitis.

Trastornos Hepatobiliares:

• Muy raros: insuficiencia hepática aguda, hepatitis.

Trastornos de la Piel y Tejidos Subcutáneos:

• Muy raros: rash maculopapular o eritematoso, angioedema, urticaria, prurito, dermatitis bulosa (eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), eczema y liquen plano.

Trastornos músculoesqueléticos, de tejido conectivo y óseo:

• Muy raros: artralgia, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:

• Muy raro: glomerulopatía .

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración:

• Muy raro: fiebre.

Investigaciones:

• Muy raros: pruebas de función hepática anormales, incremento de la creatinina en sangre.

Ácido Acetilsalicílico: Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en información publicada para ácido acetilsalicílico; la frecuencia es desconocida:

• Trastornos del Sistema Inmune: Shock anafiláctico, empeoramiento de los síntomas alérgicos de la alergia a los alimentos.
• Trastornos del Sistema Nervioso: Hemorragia intracraneal.
• Trastornos del metabolismo y nutricionales: Hipoglucemia, gota.
• Trastornos del oído y del laberinto: Pérdida de la audición o tinitus.
• Trastornos gastrointestinales: Úlcera/perforaciones gastroduodenales, síntomas gastrointestinales superiores como gastralgia.
• Trastornos hepatobiliares: Elevación de enzimas hepáticas, lesión hepática, principalmente de tipo hepatocelular.
• Trastornos urinarios y renales: Insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente, descompensación cardiaca, síndrome nefrítico, o bajo tratamiento concomitante con diuréticos).