EPIVAL / EPIVAL SPRINKLE
2020
Indicaciones Terapéuticas:
Anticonvulsivante.
Epilepsia:
- EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE cubren todo el espectro terapéutico de las crisis epilépticas en adultos y niños de 10 años de edad y mayores. En los niños menores de 10 años de edad se debe tener precaución por riesgo elevado de hepatotoxicidad y encefalopatía hiperamonémica en caso de tener alteraciones en el ciclo de la urea.
- EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE están indicados como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis.
- EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE también están indicados en monoterapia o terapia complementaria para el tratamiento de las crisis de ausencia simple y compleja y de manera complementaria en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencias.
Se define ausencia simple como una muy breve pérdida del sensorio o de conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término usado cuando otros signos también están presentes.
Ver Precauciones para la declaración respecto a la disfunción hepática fatal.
Migraña: EPIVAL comprimidos está indicado para la profilaxis de la cefalea tipo migraña con aura o sin aura, para reducir el número de episodios o la severidad de la crisis.
Trastornos del estado de ánimo: Constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades, típicamente recurrentes, donde se incluyen el trastorno unipolar (depresivo) y el bipolar (maniaco-depresivo). Consisten en alteraciones del humor con carácter infiltrativo, que se acompañan de disfunción psicomotriz y síntomas vegetativos.
Manía: EPIVAL y EPIVAL SPRINKLE están indicados en el tratamiento del trastorno bipolar, en el episodio maniaco agudo y en episodios mixtos asociados al trastorno bipolar, con o sin características psicóticas.
En el trastorno del estado de ánimo se incluye el espectro del trastorno bipolar, dentro del cual se encuentra el episodio maniaco que es un estado anormal del ánimo el cual se caracteriza por un estado de ánimo elevado en forma persistente, expansiva e irritable. Así mismo, el episodio mixto está caracterizado por reunir los criterios diagnósticos de un episodio maniaco y un episodio depresivo mayor.
Forma Farmacéutica y Formulación:
Cada comprimido de EPIVAL contiene:
Valproato semisódico
equivalente a ................ 250 mg
de ácido valproico
Excipiente, cbp ................ 1 comprimido
Valproato semisódico
equivalente a ............... 500 mg
de ácido valproico
Excipiente, cbp ................ 1 comprimido
Cada cápsula de EPIVAL SPRINKLE contiene:
Valproato semisódico
equivalente a ................ 125 mg
de ácido valproico
Excipiente, cbp ................ 1 cápsula Sprinkle
Presentaciones:
EPIVAL se presenta en frascos con 30 o 60 comprimidos con capa entérica de 250 mg de valproato semisódico y frasco con 30 comprimidos con capa entérica con 500 mg de valproato semisódico.
EPIVAL SPRINKLE se presenta en frasco con 60 cápsulas con partículas recubiertas de 125 mg de valproato semisódico.
Contraindicaciones:
El valproato semisódico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.
El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento.
El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea (ver Precauciones).
Reacciones secundarias y adversas:
Epilepsia:
Crisis convulsivas parciales complejas (CPC): Con base en un estudio contralado con placebo de tratamiento complementario para crisis parciales complejas, valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue el motivo principal de suspensión en los pacientes tratados con valproato semisódico (6%), en comparación con 1% de los pacientes tratados con placebo.
La Tabla 1 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ≥ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario de crisis convulsivas parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse al valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.
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Tabla 1. Eventos adversos reportados por ≥ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico durante el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis convulsivas parciales complejas |
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Sistema o aparato/ |
DVP (%) |
Placebo (%) |
|
Organismo en general |
||
|
Cefalea |
31 |
21 |
|
Astenia |
27 |
7 |
|
Fiebre |
6 |
4 |
|
Aparato digestivo |
||
|
Náusea |
48 |
14 |
|
Vómito |
27 |
7 |
|
Dolor abdominal |
23 |
6 |
|
Diarrea |
13 |
6 |
|
Anorexia |
12 |
0 |
|
Dispepsia |
8 |
4 |
|
Estreñimiento |
5 |
1 |
|
Sistema nervioso |
||
|
Somnolencia |
27 |
11 |
|
Temblor |
25 |
6 |
|
Mareo |
25 |
13 |
|
Diplopía |
16 |
9 |
|
Ambliopía/visión borrosa |
12 |
9 |
|
Ataxia |
8 |
1 |
|
Nistagmo |
8 |
1 |
|
Inestabilidad emocional |
6 |
4 |
|
Pensamiento anormal |
6 |
0 |
|
Amnesia |
5 |
1 |
|
Aparato respiratorio |
||
|
Síndrome de influenza |
12 |
9 |
|
Infecciones |
12 |
6 |
|
Bronquitis |
5 |
1 |
|
Rinitis |
5 |
4 |
|
Otro |
||
|
Alopecia |
6 |
1 |
|
Pérdida de peso |
6 |
0 |
La Tabla 2 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta de valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja, en un estudio controlado de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas. Debido a que durante la primera parte del estudio se estaba ajustando otro fármaco antiepiléptico para suspenderlo, en muchos casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse a valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.
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Tabla 2. Eventos adversos reportados por ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta en el estudio de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas1 |
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Sistema o aparato/ |
Dosis alta |
Dosis baja (%) |
|
Organismo en general |
||
|
Astenia |
21 |
10 |
|
Aparato digestivo |
||
|
Náusea |
34 |
26 |
|
Diarrea |
23 |
19 |
|
Vómito |
23 |
15 |
|
Dolor abdominal |
12 |
9 |
|
Anorexia |
11 |
4 |
|
Dispepsia |
11 |
10 |
|
Sangre/sistema linfático |
||
|
Trombocitopenia |
24 |
1 |
|
Equimosis |
5 |
4 |
|
Metabólico/alimenticio |
||
|
Aumento de peso |
9 |
4 |
|
Edema periférico |
8 |
3 |
|
Sistema nervioso |
||
|
Temblor |
57 |
19 |
|
Somnolencia |
30 |
18 |
|
Mareo |
18 |
13 |
|
Insomnio |
15 |
9 |
|
Nerviosismo |
11 |
7 |
|
Amnesia |
7 |
4 |
|
Nistagmo |
7 |
1 |
|
Depresión |
5 |
4 |
|
Aparato respiratorio |
||
|
Infecciones |
20 |
13 |
|
Faringitis |
8 |
2 |
|
Disnea |
5 |
1 |
|
Piel y tejidos blandos |
||
|
Alopecia |
24 |
13 |
|
Sentidos especiales |
||
|
Ambliopía/visión borrosa |
8 |
4 |
|
Acúfenos |
7 |
1 |
1 Cefalea fue el único evento adverso que se presentó en ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta y con una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis baja.
Los siguientes eventos adversos fueron reportados por más de 1% pero menos de 5% de los 358 pacientes tratados con valproato semisódico en los estudios controlados de crisis convulsivas parciales complejas:
- Organismo en general: dorsalgia, dolor precordial, malestar.
- Aparato cardiovascular: taquicardia, hipertensión, palpitación.
- Aparato digestivo: aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructo, pancreatitis, absceso periodontal.
- Sangre y sistema linfático: petequias.
- Trastornos metabólicos y alimenticios: ALT elevada, AST elevada.
- Sistema musculoesquelético: mialgia, espasmos, artralgia, calambres en piernas, miastenia.
- Sistema nervioso: ansiedad confusión, trastorno del habla, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.
- Aparato respiratorio: sinusitis, aumento de tos, neumonía, epistaxis.
- Piel y tejidos blandos: erupción cutánea, prurito, piel seca.
- Sentidos especiales: disgeusia, visión anormal, trastorno del oído, sordera, otitis media.
- Aparato urogenital: incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.
Otras poblaciones de pacientes: A continuación se enumeran por sistema y aparato del organismo los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato de estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes.
Gastrointestinales: Los efectos reportados más comúnmente en el inicio del tratamiento son náusea, vómito e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez es necesario suspender el tratamiento. Se han reportado diarrea, cólicos y estreñimiento. También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. La administración de de valproato semisódico con cubierta entérica puede resultar en la reducción de efectos secundarios gastrointestinales en algunos pacientes.
Efectos en el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo pero se presentan con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación por lo regular disminuye al reducir el otro medicamento antiepiléptico. Se reportaron temblor (puede relacionarse con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, “manchas delante de los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo, falta de coordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han presentado casos contados de coma en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En contados casos se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuadamente altos. A pesar de que se ha definido una recuperación después de retirar el fármaco, han habido muertes entre los pacientes con encefalopatía hiperamonémica, en particular en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones).
Diversos reportes han mencionado demencia reversible y pseudoatrofia reversible en asociación con el tratamiento con valproato.
Dermatológicos: Pérdida de cabello transitoria, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado contados casos de necrolisis epidérmica tóxica incluyendo un caso mortal en un lactante de seis meses de edad que tomaba valproato y otros medicamentos concomitantes. Se reportó otro caso más de necrolisis epidérmica tóxica que causó la muerte a un paciente de 35 años con SIDA que tomaba diversos medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas a fármacos. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato.
Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro de la conducta.
Musculoesqueléticos:
Debilidad: Se han recibido reportes de disminución de masa ósea, derivando posiblemente en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo valproato. Algunos estudios indican que el calcio y vitamina D complementarios pueden ser benéficos para los pacientes que están en tratamiento crónico con valproato.
Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia franca (ver Precauciones - Interacciones medicamentosas).
Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, inhibición de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.
Hepáticos: Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, AST y ALT) y LDH son poco frecuente y al parecer se relacionan con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de pruebas de laboratorio incluyen aumentos de bilirrubina y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente seria (ver Precauciones).
Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, aumento de mamas, galactorrea e hinchazón de las glándulas parótidas. Pruebas de función tiroidea anormales (ver Precauciones). Existen reportes espontáneos poco frecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.
Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo muertes (ver Precauciones).
Metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH).
Existen reportes poco comunes de síndrome de Fançoni principalmente en niños.
Se han reportado disminuciones en las concentraciones de carnitina aunque la relevancia clínica no se conoce.
Se ha presentado hiperglucemia y se relacionó con la muerte de un paciente con hiperglucemia no cetósica preexistente.
Genitourinarios: Enuresis e infección de vías urinarias.
Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida del oído, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído.
Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.
Manía: Aunque el valproato semisódico en cápsulas sprinkle no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo.
- Organismo en general: dolor en cuello, rigidez de nuca.
- Sistema cardiovascular: hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación.
- Sistema digestivo: incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis.
- Sistema músculoesquelético: artrosis.
- Sistema nervioso: agitación, reacción catatónica, hipocinesia, hiperreflexia, disquinesia, vértigo.
- Piel y anexos: furunculosis, rash maculopapular, seborrea.
- Sentidos especiales: conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular.
- Sistema urogenital: disuria.
Migraña: Aunque el valproato semisódico en cápsulas sprinkle no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de profilaxis de migraña, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo.
- Organismo en general: edema facial.
- Sistema digestivo: boca seca, estomatitis.
- Sistema urogenital: cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.
Dosis y vía de administración:
El valproato semisódico en comprimidos de EPIVAL se administra oralmente y debe ser tragado, sin masticar.
En cápsulas, EPIVAL SPRINKLE se administra oralmente, se puede deglutir completamente o mezclar sobre una cantidad pequeña (cucharada cafetera) de alimento blando, como puré de manzana o pudín. Hay que abrir la cápsula cuidadosamente. La mezcla del medicamento y alimento debe ser tomada inmediatamente (evitando masticarlo) y no almacenar para uso posterior. Cada cápsula es de un tamaño mayor para permitir su fácil abertura.
Epilepsia: El valproato semisódico está indicado como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ausencia simple y compleja en pacientes adultos, adolescentes y pediátricos menores de 10 años. Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden ser afectadas (ver Interacciones medicamentosas).
Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores.
Monoterapia (tratamiento inicial): El valproato semisódico no se ha estudiado sistemáticamente como tratamiento inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ajustarse en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente cuando las concentraciones valle plasmáticas de valproato están por arriba de 110 µg/ml en mujeres y 135 µg/ml en varones. Se debe valorar el beneficio de un mejor control de crisis con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se debe ajustar en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La dosis del fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante normalmente puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comenzar el tratamiento con valproato semisódico, o retrasarse una a dos semanas si hay una preocupación de que se presenten crisis con una reducción. La velocidad y duración del retiro del FAE concomitante puede ser muy variable, y se debe hacer un monitoreo estrecho de los pacientes durante este periodo para detectar aumentos en la frecuencia de las crisis.
Tratamiento complementario: El valproato semisódico se puede agregar al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.
En un estudio de tratamiento complementario para crisis parciales complejas en el que los pacientes estaban recibiendo carbamazepina o fenitoína además de valproato semisódico, no fue necesario ajustar la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, ya que valproato puede interactuar con éstos u otros FAE administrados concomitantemente así como con otros fármacos (ver Interacciones medicamentosas), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de los FAE concomitantes durante el principio del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas).
Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, ajustándola en intervalos de una semana en aumentos de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis se controlen o los efectos colaterales impidan más aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.
No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, concentraciones séricas y efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que la concentración sérica terapéutica de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia varía de 50 a 100 µg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas.
Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden ser afectadas (ver Precauciones).
Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida.
Conversión de ácido valproico a valproato semisódico: En pacientes previamente tratados con ácido valproico, los productos de valproato semisódico deben iniciarse a la misma dosis diaria y esquema de dosificación. Después de que el paciente está estabilizado en productos de valproato, se puede elegir un esquema de dosificación de dos o tres veces al día.
Recomendaciones generales de dosificación:
Administración en pacientes de edad avanzada: Debido a una disminución en la depuración del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. La dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato.
La dosis terapéutica máxima debe lograrse con base en la tolerabilidad y respuesta clínica (ver Precauciones).
Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ≥ 110 µg/ml (mujeres) o ≥ 135 µg/ml (varones) (ver Precauciones). Se debe valorar el beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
Irritación gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación GI pueden beneficiarse de la administración del fármaco con alimentos o elevando lentamente la dosis desde un nivel bajo inicial.
Trastorno bipolar: EPIVAL comprimidos se recomienda a una dosis inicial de 750 mg diariamente en dosis divididas. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible, para alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado, o el rango deseado de las concentraciones plasmáticas (50 a 125 µg/ml). La máxima concentración se alcanzó dentro de 14 días, la dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
Migraña: La dosis de inicio recomendada de EPIVAL comprimidos es de 250 mg dos veces al día. Hay pacientes que se pueden beneficiar con dosis de hasta 1,000 mg/día.