AVANDAMET
2020
Indicaciones Terapéuticas:
AVANDAMET® está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente).
AVANDAMET® se indica como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos.
AVANDAMET® también se indica para lograr un control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya se encuentren bajo tratamiento con alguna combinación de Rosiglitazona y Metformina, o que no han sido controlados adecuadamente con alguna monoterapia con Metformina.
AVANDAMET® también se indica para administrarse en combinación con alguna sulfonilurea (terapia oral de triple combinación), para lograr un control glucémico.
El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento apropiado del paciente diabético porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la farmacoterapia. Antes de iniciar o escalar la dosis de la terapia del antidiabético oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se deben investigar y tratar las causas secundarias del control inadecuado de la glucemia; por ejemplo, una infección.
Forma Farmacéutica y Formulación:
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Forma farmacéutica: Tabletas. |
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Formulación: |
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Cada tableta contiene: |
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Maleato de Rosiglitazona |
1 mg |
2 mg |
4 mg |
2 mg |
4 mg |
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Clorhidrato |
500 mg |
500 mg |
500 mg |
1000 mg |
1000 mg |
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Excipiente, cbp |
1 tableta |
1 tableta |
1 tableta |
1 tableta |
1 tableta |
Presentaciones:
Caja con 14, 28 y 56 tabletas de 1 mg/500 mg, 2 mg/500 mg, 4 mg/500 mg, 2 mg/1000 mg y 4 mg/1000 mg.
Contraindicaciones:
AVANDAMET® está contraindicado en pacientes con:
- Historia previa de hipersensibilidad a la Rosiglitazona, la Metformina o los excipientes de la fórmula.
- Cetoacidosis diabética o precoma.
- Insuficiencia renal (por ejemplo, concentraciones de creatinina sérica >135 mol/L en los hombres y >110 mol/L en las mujeres).
El inicio de un tratamiento con AVANDAMET® (al igual que con otros regímenes de combinación de tiazolidinedionas) está contraindicado en pacientes que padezcan insuficiencia cardiaca clase III y IV según la NYHA (New York Heart Association, por su siglas en inglés) véase Precauciones Generales.
Reacciones secundarias y adversas:
A continuación se describen los efectos adversos (EAMs) por órganos y sistemas y por frecuencia de incidencia. La frecuencia se define como: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 y 1/10), no común (≥ 1/1000 y 1/100), rara (≥ 1/10,000 y < 1/1000) y muy rara (< 1/10,000), incluyendo comunicaciones aisladas.
AVANDAMET®: En estudios clínicos, el perfil de seguridad de AVANDAMET® fue similar al de los componentes individuales.
Las siguientes declaraciones reflejan cuál es la información de la que se dispone en lo concerniente al perfil de efectos adversos de los componentes individuales Rosiglitazona y Metformina.
Rosiglitazona:
Datos Obtenidos de Pruebas Clínicas: La frecuencia de incidencia de los efectos muy comunes, comunes y no comunes se determinó a partir de una perspectiva general de los estudios clínicos que implicaron >5,000 pacientes tratados con Rosiglitazona.
Con base en las diferencias observadas en la frecuencia de incidencia entre los grupos de tratamiento y aquellos que recibieron placebo o agentes comparativos, se han asignado categorías de frecuencia en vez de emplear una frecuencia absoluta. Esto se hace con el fin de poder estimar la cantidad de efectos adversos medicamentosos que podrían atribuirse al tratamiento con Rosiglitazona. Para los efectos adversos medicamentosos relacionados con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis más alta de Rosiglitazona. En las categorías de frecuencia no se consideran otros factores, incluyendo variaciones en la duración del estudio, trastornos preexistentes y características iniciales del paciente. Es posible que las categorías de frecuencia asignadas para los efectos adversos medicamentosos, las cuales se encuentran sustentadas en la experiencia obtenida en pruebas clínicas, no reflejen la frecuencia de los efectos adversos que ocurren durante una práctica clínica normal.
Trastornos generales.
Edema.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Común.
- Rosiglitazona + Metformina vs. Metformina: Común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Muy común.
- Rosiglitazona + Met + SU (terapia triple) vs. Met + SU: Muy común.
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy común.
Los casos de edema generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada, asimismo, se observaron con mayor frecuencia cuando la Rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina.
Trastornos sanguíneos y del sistema linfático.
Anemia.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Común.
- Rosiglitazona + Metformina vs. Metformina: Común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.
- Rosiglitazona + Met + SU (terapia triple) vs. Met + SU: Común.
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy común.
Los casos de anemia (reducción en las concentraciones de hemoglobina) generalmente se relacionaron con la dosis y fueron de naturaleza leve a moderada.
Trastornos metabólicos y nutricionales.
Hipercolesterolemia.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Común.
- Rosiglitazona + Metformina vs. Metformina: No común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.
- Rosiglitazona + Met + SU (terapia triple) vs. Met + SU: Común.
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Común.
Las elevaciones en las concentraciones de colesterol total se asociaron con aumentos en las concentraciones tanto de LDLc como de HDLc, mientras que la relación colesterol total:HDLc permaneció inalterada en los estudios de seis meses de duración.
Aumento de peso.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: Común.
- Rosiglitazona + Metformina vs. Metformina: Común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.
- Rosiglitazona + Met + SU (terapia triple) vs. Met + SU: Común.
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Común.
El aumento de peso generalmente se relacionó con la dosis. Aún no es claro el mecanismo del aumento de peso, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasa.
Hipoglucemia.
- Rosiglitazona + Metformina vs. Metformina: Común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: Común.
- Rosiglitazona + Met + SU (terapia triple) vs. Met + SU: Muy común
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Muy común.
Los casos de hipoglucemia generalmente fueron de naturaleza leve a moderada y se relacionaron con la dosis, cuando Rosiglitazona se administró en combinación con alguna sulfonilurea o con insulina. Los pacientes que reciben Rosiglitazona en combinación con insulina, o con agentes hipoglucemiantes orales, podrían estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, por lo que es posible que se requiera reducir la dosificación del agente concomitante.
Aumento de apetito.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: No común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: No común.
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: No común.
Trastornos cardiacos.
Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. metformina + sulfonilurea: Común.
- Rosiglitazona + met + SU (terapia triple) vs. met + SU: Común.
- Rosiglitazona + insulina vs. Insulina: Común.
- Rosiglitazona + metformina vs. sulfonilurea + metformina: Común.
Se ha observado un aumento en la incidencia de insuficiencia cardiaca, cuando se adicionó Rosiglitazona (administrada tanto a 4 mg como a 8 mg) a los regímenes de tratamiento que incluyen alguna sulfonilurea o insulina. Fueron muy pocos los eventos ocurridos para confirmar la existencia de una relación con la dosificación; sin embargo, la incidencia de casos de insuficiencia cardiaca fue mayor al administrar 8 mg de Rosiglitazona en comparación con la administración de 4 mg de Rosiglitazona (dosis total diaria).
Eventos tipicamente asociados con isquemia cardiaca.
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: Común.
Se observó una mayor frecuencia de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó Rosiglitazona al tratamiento establecido con insulina (véase Precauciones Generales, Estudios Clínicos – Seguridad cardiovascular).
Existen indicios inconsistentes en relación con el riesgo de isquemia cardiaca en pacientes tratados con Rosiglitazona. Un análisis retrospectivo exploratorio de 42, principalmente de estudios clínicos integrados a corto plazo, demostró que la Rosiglitazona se asociara con un mayor riesgo de eventos isquémicos miocárdicos en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. No se confirmó este riesgo en estudios individuales, de mayor duración y realizados a gran escala especialmente un estudio prospectivo de resultados cardiovasculares (media de seguimiento de 5.5 años) con Rosiglitazona frente a comparadores. No se ha establecido alguna relación causal entre el desarrollo de isquemia cardiaca y la administración de Rosiglitazona (véase Precauciones Generales, Estudio Clínicos – Seguridad cardiovascular).
En el análisis retrospectivo de ECI descrito anteriormente, se observó una mayor tasa de eventos adversos graves (EAGs) de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con Rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento, frente a comparadores. Sólo una pequeña minoría de los pacientes en estos estudios recibió tratamiento con nitratos que limitó la interpretabilidad de esta observación. En un estudio aleatorizado y a largo plazo de resultados cardiovasculares adjudicados prospectivamente, no hubo diferencia alguna en el criterio principal de valoración de muerte cardiovascular u hospitalización, en un pequeño número de sujetos que recibieron nitratos en la línea basal (véase Estudios Clínicos – Seguridad cardiovascular).
Trastornos gastrointestinales.
Estreñimiento.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. placebo: No común.
- Rosiglitazona + Metformina vs. Metformina: Común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. sulfonilurea: No común.
- Rosiglitazona + Met + SU (terapia triple) vs. Met + SU: Común.
- Rosiglitazona + insulina vs. insulina: No común.
El estreñimiento suele ser de grado leve a moderado.
Transtornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos.
Fracturas óseas.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. Metformina: Común.
- Rosiglitazona en monoterapia vs. gliburida/glibenclamida: Común.
- Rosiglitazona + Metformina vs. sulfonilurea + Metformina: Común.
- Rosiglitazona + sulfonilurea vs. Metformina + sulfonilurea: Común.
La mayoría de las fracturas en sujetos quienes recibieron Rosiglitazona se reportaron en extremidades superiores y extremidades inferiores distales (véase Precauciones Generales).
Datos Obtenidos después de la Comercialización: Las categorías de frecuencia para los efectos adversos medicamentosos se asignaron con base en la frecuencia de incidencia de los efectos adversos reportados con la Rosiglitazona después de su comercialización, independientemente de la dosis empleada o de la terapia concomitante con agentes antidiabéticos. Los eventos raros y muy raros se determinaron a partir de los datos obtenidos después de la comercialización, por lo que denotan la tasa de efectos reportados y no la frecuencia real.
Trastornos del sistema inmunológico.
- Reacción anafiláctica: Muy raro.
Trastornos cardiacos.
- Insuficiencia cardiaca congestiva/edema pulmonar: Raro.
En raras ocasiones, se han recibido reportes posteriores a la comercialización que se relacionan con la administración de Rosiglitazona como monoterapia y en combinación con otros agentes antidiabéticos. Es de consenso general que los sujetos diabéticos se encuentran en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en comparación con los no diabéticos.
Trastornos hepatobiliares.
- Disfunción hepática, evidenciada principalmente por aumentos en las concentraciones de enzimas hepáticas: Raro.
Aún no se establece alguna relación causal con Rosiglitazona. Se sabe que la incidencia de anormalidades hepáticas es común en los pacientes con diabetes. En un programa clínico amplio (4327 pacientes tratados con Rosiglitazona), la incidencia de los aumentos en las concentraciones de ALAT (por sus siglas en inglés) superiores al triple del límite superior de lo normal, fue igual que la observada con placebo (0.2%) y menor que la de los agentes comparativos activos (0.5% Metformina/sulfonilureas). La incidencia de todas las comunicaciones de efectos adversos relacionados con el sistema hepatobiliar también fue baja e igual que la del placebo (0.7%).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
- Angioedema: Muy raro.
- Urticaria: Muy raro.
- Exantema: Muy raro.
- Prurito: Muy raro.
Trastornos oculares.
- Edema macular: Muy raro.
Véase Precauciones Generales.
Metformina:
Datos Obtenidos de Pruebas Clínicas y después de la Comercialización: A continuación se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y por categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se basan en la información disponible para dominio público. Los efectos comunes y muy comunes coinciden con los eventos identificados en un conjunto de pruebas clínicas, por lo cual estas categorías de frecuencia reflejan la incidencia excesiva sobre el placebo. Los efectos muy raros coinciden con los eventos identificados a partir de los datos espontáneos obtenidos después de la comercialización, por lo cual las categorías de frecuencia reflejan las tasas de efectos reportados.
Trastornos gastrointestinales.
- Síntomas gastrointestinales: Muy comunes.
Los síntomas gastrointestinales incluyen náuseas, vómito, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis más altas y durante el inicio de la terapia; en la mayoría de los casos se resuelven espontáneamente.
Trastornos metabólicos y nutricionales.
- Acidosis láctica: Muy raro.
Véase Precauciones Generales. - Deficiencia de vitamina B12: Muy raro.
El tratamiento a largo plazo con Metformina ha sido asociado con un decremento en la absorción de vitamina B12, el cual en muy raras ocasiones es capaz de ocasionar deficiencia clínicamente significativa de vitamina B12.
Trastornos del sistema nervioso.
- Sabor metálico: Común.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.
- Eritema: Muy raro.
Se han reportado casos de eritema leve en algunos individuos hipersensibles.
Dosis y vía de administración:
La terapia con AVANDAMET® debe individualizarse para cada paciente. Se deben emplear concentraciones plasmáticas de glucosa en estado de ayunas (FPG por sus siglas en inglés) para determinar la respuesta terapéutica a AVANDAMET®.
AVANDAMET® puede tomarse con o sin alimentos. Cuando AVANDAMET® se toma con alimentos o después de los mismos, es posible reducir la incidencia de los síntomas gastrointestinales asociados con la Metformina.
Poblaciones:
Adultos:
AVANDAMET® como Terapia Inicial: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® consiste en 2 mg/500 mg administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c >11% ó FPG >270 mg/dL. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día. Es posible reducir la incidencia de los efectos colaterales de tipo gastrointestinal, ocasionados principalmente por la Metformina, mediante un aumento lento en la dosificación.
Es posible realizar aumentos en la dosificación de AVANDAMET® en incrementos de 2 mg/500 mg al día, hasta un máximo de 8 mg/2000 mg administrados en dosis divididas si los pacientes no han sido controlados adecuadamente después de 4 semanas.
AVANDAMET® como Terapia de Segunda Línea: La selección de la dosis de AVANDAMET® como terapia de segunda línea debe basarse en la dosis de Rosiglitazona y/o Metformina que reciba actualmente el paciente.
- Para los pacientes controlados inadecuadamente bajo monoterapia con Metformina: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® es de 4 mg de Rosiglitazona (dosis diaria total) más la dosis de Metformina que ya se haya estado tomando (ver Tabla 5).
- Para los pacientes controlados inadecuadamente bajo monoterapia con Rosiglitazona: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® es de 1,000 mg de Metformina (dosis diaria) más la dosis de Rosiglitazona que ya se haya estado tomando (ver Tabla 5).
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Tabla 5. Dosis Inicial de AVANDAMET® |
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Terapia previa |
Dosis Inicial Recomendada |
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Dosis diaria total |
Potencia |
Número de tabletas |
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Metformina* |
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1,000 mg/día |
2 mg/500 mg |
1 tableta dos veces al día |
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2,000 mg/día |
2 mg/1000 mg |
1 tableta dos veces al día |
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Rosiglitazona |
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4 mg/día |
2 mg/500 mg |
1 tableta dos veces al día |
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8 mg/día |
4 mg/500 mg |
1 tableta dos veces al día |
*Para los pacientes bajo tratamiento con dosis de Metformina entre 1,000 y 2,000 mg/día, la iniciación del tratamiento con AVANDAMET® debe ser determinada en forma individual.
Al cambiar del tratamiento de combinación de Rosiglitazona más Metformina como tabletas separadas: La dosis inicial recomendada de AVANDAMET® corresponde a las dosis de Rosiglitazona y de Metformina que ya esté tomando el paciente.
Si se requiere control glucémico adicional: La dosis diaria de AVANDAMET® puede ser aumentada en incrementos de 4 mg de Rosiglitazona y/o 500 mg de Metformina, hasta la dosis diaria total máxima recomendada de 8 mg/2000 mg. Para notar el efecto completo del ajuste en la dosificación, podría ser necesario que transcurran de 8 a 12 semanas para el componente Rosiglitazona, y de 1 a 2 semanas para el componente Metformina.
AVANDAMET® en Terapia Oral de Triple Combinación (AVANDAMET® y alguna sulfonilurea): En los pacientes bajo terapia con AVANDAMET®, es posible considerar la adición de un tratamiento con alguna sulfonilurea, administrada a su dosis inicial recomendada.
En aquellos pacientes bajo terapia con Metformina y alguna sulfonilurea, es posible iniciar el tratamiento con AVANDAMET® a una dosis de 4 mg/día de Rosiglitazona, donde la dosis de Metformina sustituya la que ya se esté tomando.
En los pacientes establecidos bajo una terapia oral de triple combinación, AVANDAMET® podría sustituir las dosis de Rosiglitazona y Metformina que ya se estén tomando.
En aquellos pacientes bajo terapia con alguna sulfonilurea, la dosis inicial recomendada de AVANDAMET® consiste en 2 mg/500 mg, administrados dos veces al día, particularmente en pacientes con HbA1c >11% ó FPG >270 mg/dL. Sin embargo, en algunos pacientes se puede considerar la administración de una dosis inicial de 2 mg/500 mg una vez al día.
En aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con AVANDAMET® y alguna sulfonilurea, los aumentos en la dosis del componente Rosiglitazona, a 8 mg/día, deberán llevarse a cabo cuidadosamente después de practicar una evaluación clínica adecuada que cuantifique el riesgo de que el paciente desarrolle efectos adversos relacionados con retención de líquidos (véanse Precauciones Generales y Reacciones Adversas).
No se han realizado estudios específicos que examinen la seguridad y eficacia de AVANDAMET® en pacientes previamente tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales cuya terapia se cambia a AVANDAMET®. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe realizarse con cuidado y los pacientes deben ser monitoreados adecuadamente, en vista de que pueden ocurrir cambios en el control glucémico.
Al coadministrar AVANDAMET® con algunos otros fármacos, es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de los componentes Rosiglitazona o Metformina (véase Precauciones Generales, Interacciones Medicamentosas y de Otro Género, Farmacocinética y Farmacodinamia).
Niños: No existen datos disponibles que respalden el uso de AVANDAMET® en niños menores de 18 años de edad. Por tanto, su uso no se recomienda en este grupo de edad.
Pacientes de Edad Avanzada: Debido a la posibilidad de función renal disminuida en los ancianos, las dosis iniciales y de mantenimiento de AVANDAMET® deben ser conservadoras en esta población de pacientes. Cualquier ajuste de la dosis debe estar basado en una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, los pacientes de edad avanzada, debilitados y desnutridos no deben ser tratados con la dosis máxima de AVANDAMET®. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la Metformina, especialmente en los pacientes de edad avanzada (ver Precauciones Generales).
Insuficiencia Renal: Véase Contraindicaciones y Precauciones Generales.
Insuficiencia Hepática: En aquellos pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Child-Pugh A, calificaciones de 6 o menos), no es necesario realizar ajustes en la dosificación de Rosiglitazona. Sin embargo, como la insuficiencia hepática representa un factor de riesgo de acidosis láctica por administración de Metformina, no se recomienda el uso de AVANDAMET® en pacientes que padecen insuficiencia de la función hepática (véanse Farmacocinética y Farmacodinamia, Insuficiencia Hepática).