DEPAKENE
2020
Indicaciones Terapéuticas:
DEPAKENE esta indicado en el manejo agudo de la epilepsia, tanto parcial como generalizada.
Como alternativa intravenosa en pacientes en quienes la administración por vía oral, de otros productos de valproato, no es factible temporalmente, en las siguientes condiciones:
- DEPAKENE esta indicado en la impregnación para el control de la epilepsia.
- Como monoterapia o tratamiento adjunto en pacientes con epilepsia.
- Existen reportes en el que se ha usado en los episodios agudos de migraña con resultados favorables.
Forma Farmacéutica y Formulación:
El frasco ámpula contiene
Valproato de sodio
equivalente a ............ 500 mg
de ácido valproico
Agua inyectable, cbp ..... 5 ml
Presentaciones:
Valproato de sodio, inyección, equivalente a 100 mg de ácido valproico por ml; es una solución clara e incolora en viales con 5 ml, de una sola dosis.
Contraindicaciones:
Valproato de sodio IV, no debe ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática significativa. Ni en sujetos con hipersensibilidad conocida al valproato de sodio.
Advertencias: Han ocurrido la muerte en sujetos con insuficiencia hepática que recibieron ácido valproico; usualmente durante los primeros seis meses de tratamiento, precedidas por síntomas inespecíficos: malestar, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito; perdida del control de convulsiones. Se requiere control estrecho mediante pruebas de función hepática (PFH), antes de usar valproato y luego a intervalos frecuentes, principalmente los seis primeros meses. No se debe confiar sólo en PFH ya que pueden no ser normales, y basarse en datos clínicos y físicos.
Precaución especial en caso de antecedentes de insuficiencia o enfermedad hepática: Uso de varios anticonvulsivantes, niños, pacientes con trastornos metabólicos congénitos, convulsiones severas y retraso mental, enfermedad cerebral orgánica. Los menores de 2 años de edad tienen mayor riesgo de hepatotoxicidad fatal.
Reacciones secundarias y adversas:
Los eventos adversos que induce la inyección de valproato de sodio incluyen a los observados con formas orales del mismo. La forma inyectable, por lo general, ha sido bien tolerada en ensayos clínicos realizados en voluntarios adultos masculinos y en pacientes epilépticos, en dosis de 125 a 6,000 mg (dosis total/día).
Un total de 2% de pacientes discontinuaron el tratamiento con valproato de sodio inyectable debido a eventos adversos, siendo los más comunes (2 casos cada uno) náusea/vómito y amilasa elevada. Otros, que llevaron a la suspensión del uso del fármaco fueron: alucinaciones, neumonía, cefalea, reacción en el sitio de inyección y marcha anormal. El mareo y el dolor en el sitio de inyección fueron observados con mayor frecuencia con una velocidad de infusión de 100 mg/min que a velocidades de hasta 33 mg/min. A velocidad de 200 mg/min, el mareo y la perversión del sabor ocurrieron con mayor frecuencia que a 100 mg/min. La velocidad máxima de infusión estudiada, fue de 200 mg/min.
Los eventos adversos informados por al menos 0.5% de todos los sujetos/pacientes en los ensayos clínicos con valproato de sodio inyectable se muestran, en resumen, en la Tabla 3.
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Tabla 1. Eventos adversos reportados durante |
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Sistema corporal/evento |
N = 463 |
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Cuerpo como un todo |
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Dolor torácico |
1.7% |
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Cefalea |
4.3% |
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Inflamación en el sitio de inyección |
0.6% |
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Dolor en el sitio de inyección |
2.6% |
|
Reacción en el sitio de inyección |
2.4% |
|
Dolor (inespecífico) |
1.3% |
|
Cardiovascular |
|
|
Vasodilatación |
0.9% |
|
Dermatológico |
|
|
Sudoración |
0.9% |
|
Sistema digestivo |
|
|
Dolor abdominal |
1.1% |
|
Diarrea |
0.9% |
|
Náusea |
3.2% |
|
Vómito |
1.3% |
|
Sistema nervioso |
|
|
Mareo |
5.2% |
|
Euforia |
0.9% |
|
Hiperestesia |
0.6% |
|
Nerviosismo |
0.9% |
|
Parestesia |
0.9% |
|
Somnolencia |
1.7% |
|
Temblor |
0.6% |
|
Respiratorio |
|
|
Faringitis |
0.6% |
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Sentidos especiales |
|
|
Alteración del gusto |
1.9% |
Epilepsia:
Crisis parciales complejas: Con base en ensayos controlados con placebo, del tratamiento adjunto para el tratamiento de las crisis parciales complejas (CPC), por lo general, el divalproato de sodio fue bien tolerado, con la mayoría de eventos adversos calificados de severidad leve a moderada. La intolerancia fue la principal razón para la discontinuación en los pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con los pacientes tratados con placebo (1%).
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Tabla 2. Eventos adversos informados por ≥ 5% |
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Sistemas |
DVP* (%) |
Placebo (%) |
|
Cuerpo total |
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|
Cefalea |
31 |
21 |
|
Astenia |
27 |
7 |
|
Fiebre |
6 |
4 |
|
Sistema gastrointestinal |
||
|
Náusea |
48 |
14 |
|
Vómito |
27 |
7 |
|
Dolor abdominal |
23 |
6 |
|
Diarrea |
13 |
6 |
|
Anorexia |
12 |
0 |
|
Dispepsia |
8 |
4 |
|
Constipación |
5 |
1 |
|
Sistema nervioso |
||
|
Somnolencia |
27 |
11 |
|
Temblor |
25 |
6 |
|
Mareo |
25 |
13 |
|
Diplopía |
16 |
9 |
|
Ambliopía/visión borrosa |
12 |
9 |
|
Ataxia |
8 |
1 |
|
Nistagmus |
8 |
1 |
|
Labilidad emocional |
6 |
4 |
|
Pensamiento anormal |
6 |
0 |
|
Amnesia |
5 |
1 |
|
Sistema respiratorio |
||
|
Síndrome gripal |
12 |
9 |
|
Infección |
12 |
6 |
|
Bronquitis |
5 |
1 |
|
Rinitis |
5 |
4 |
|
Otros |
||
|
Alopecia |
6 |
1 |
|
Pérdida de peso |
6 |
0 |
*DVP = Divalproato de sodio.
En la Tabla 3 se enlistan eventos adversos que surgen durante el tratamiento y que fueron informados por ≥ 5% de pacientes en el grupo con la dosis más alta de divalproato de sodio y en quienes la incidencia fue mayor para el grupo con la dosis más baja, en ensayos como monoterapia de convulsiones parciales complejas. Puesto que, durante la primera parte del ensayo, los pacientes habían sido titulados en retirada de otro fármaco antiepiléptico, no es posible en muchos casos determinar en qué casos los siguientes eventos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solo, o a la combinación del valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.
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Tabla 3. Eventos adversos informados en ≥ 5% de los pacientes en el grupo con dosis alta de valproato semisódico en monoterapia en pacientes con crisis parciales complejas1 |
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Sistema corporal/evento |
Dosis alta (%) |
Dosis baja (%) |
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Cuerpo como un todo |
||
|
Astenia |
21 |
10 |
|
Sistema digestivo |
||
|
Náusea |
34 |
26 |
|
Diarrea |
23 |
19 |
|
Vómito |
23 |
15 |
|
Dolor abdominal |
12 |
9 |
|
Anorexia |
11 |
4 |
|
Dispepsia |
11 |
10 |
|
Sistema hemo/linfático |
||
|
Trombocitopenia |
24 |
1 |
|
Equimosis |
5 |
4 |
|
Metabólico/nutricional |
||
|
Aumento de peso |
9 |
4 |
|
Edema periférico |
8 |
3 |
|
Sistema nervioso |
||
|
Temblor |
57 |
19 |
|
Somnolencia |
30 |
18 |
|
Mareo |
18 |
13 |
|
Insomnio |
15 |
9 |
|
Nerviosismo |
11 |
7 |
|
Amnesia |
7 |
4 |
|
Nistagmus |
7 |
1 |
|
Depresión |
5 |
4 |
|
Sistema respiratorio |
||
|
Infección |
20 |
13 |
|
Faringitis |
8 |
2 |
|
Diseña |
5 |
1 |
|
Piel y anexos |
||
|
Alopecia |
24 |
13 |
|
Sentidos especiales |
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|
Visión borrosa |
8 |
4 |
|
Tinitus |
7 |
1 |
1 Cefalea fue el único evento adverso que ocurrió en ≥ 5% de pacientes en el grupo con dosis alta y una incidencia igual o mayor en el grupo con dosis baja.
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en proporción > 1% y < 5% en 358 pacientes tratados con divalproato de sodio, en los ensayos controlados, por convulsiones parciales complejas.
Cuerpo total: Dolor de espalda, dolor torácico y malestar; cardiovascular: taquicardia, hipertensión y palpitaciones; digestivo: hiperfagia, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis y abscesos periodontales; hemo/linfático: petequias; metabólico/nutricional: aumento de TGO y TGP; músculo-esqueléticos: mialgia, contracciones, artralgias, calambres en las piernas y miastenia; nervioso: ansiedad, confusión, trastornos del lenguaje, marcha anormal, parestesias, hipertonía, incoordinación, sueños anormales y trastornos de personalidad; respiratorio: sinusitis, aumento de tos, neumonía y epistaxis; piel y anexos: salpullido, prurito y piel seca; sentidos especiales: perversión del sabor, visión borrosa, trastornos en la audición, sordera y otitis media; urogenital: incontinencia urinaria, dismenorrea, amenorrea y frecuencia urinaria.
Otra población de pacientes: Eventos adversos de otros estudios con epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes:
- Gastrointestinal: Al iniciar la terapia, náusea, vómito e indigestión, son transitorios y rara vez se requiere suspender el tratamiento. Diarrea, calambres abdominales, constipación, anorexia con algo de pérdida de peso, hiporexia con aumento de peso. El uso de una forma de liberación retardada oral, de divalproato de sodio, puede reducir los efectos gastrointestinales.
- SNC: Efectos sedantes, más comunes por tratamiento de combinación, que se abate al reducir los otros antiepilépticos. Temblor (dosis-respuesta), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmus, diplopía, asterixis, “manchas ante los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo e incoordinación. Coma, en casos raros, solo o en combinación con fenobarbital. Encefalopatía, con o sin fiebre; hiperamonemia, sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos inapropiados. La mayoría de los pacientes se recuperaron con mejoría notable de los síntomas, al discontinuar el fármaco. Atrofia cerebral reversible y demencia.
Se ha reportado estados de hiperamonemia y encefalopatía asociada al uso concomitante con topiramato (Human Psychopharmacology, Clin Exp 2004;19:193-203). - Dermatológicos: Caída de pelo transitoria. Salpullido cutáneo, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica (rara vez).
- Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad, hostilidad y deterioro conductual; músculo-esquelético: debilidad; hematológico: trombocitopenia y alteración del tiempo de sangrado, petequias, magulladuras, hematoma, epistaxis y hemorragia franca (ver Precauciones); linfocitosis relativa, macrolitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia, incluyendo a la macrocítica con o sin deficiencia de fosfatos, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, porfiria aguda intermitente.
- Hepático: Elevación menor de TGO y TGP y LDH, son frecuentes y dependen de la dosis-respuesta.
- Endocrino: Menstruación irregular, amenorrea secundaria, crecimiento de mamas, galactorrea e hinchazón de glándula parótida. Pruebas de función tiroidea anormal y ovario poliquístico, sin haber establecido una relación causa y efecto.
- Reacción por hipersensibilidad multi-orgánica: Se ha reportado raramente, en asociación temporal con el inicio del valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque los reportes son limitados, la mayoría esta relacionada con hospitalizaciones. Signos y síntomas son diversos, tales como: fiebre, rash, linfadenopatía, hepatitis, anormalidades hematológicas, prurito, nefritis, oliguria, artralgia, síndrome hepato-renal y astenia. En presencia de estos síntomas el valproato debe ser discontinuado inmediatamente, e iniciar un tratamiento alternativo.
- Otros: Pancreatitis, hiperamonemia, hiponatremia y secreción inapropiada de HAD; síndrome de Fançoni; disminución de concentraciones de creatinina, hiperglucemia; enuresis e infección del tracto urinario; caída de pelo, dolor ótico; edema de extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea y fiebre.
Dosis y vía de administración:
El valproato de sodio inyectable es sólo para uso intravenoso; no se ha estudiado su uso por más de 14 días; se debe cambiar a la vía oral tan pronto como sea factible clínicamente.
El valproato de sodio en inyección se debe dar en infusión durante 60 minutos (a no más de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, si bien es necesario monitorizar las concentraciones en plasma y hacer ajustes de dosis.
La ampolleta se debe inspeccionar visualmente en busca de material particulado y decoloración antes de la administración, cuando la solución y el recipiente lo permita.
Lineamientos para la impregnación: La infusión rápida se asocia con aumento de eventos adversos. No se ha estudiado la infusión en menos de 60 minutos o mayor de 20 mg/min.
La inyección se debe diluir con al menos 50 ml de diluyente compatible. La porción que no se use debe desecharse.
Lineamientos para mantenimiento:
Crisis parciales complejas (para adultos, niños de 10 años de edad y mayores):
Monoterapia (tratamiento inicial): Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día: si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml).
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente en concentraciones plasmáticas de valproato por arriba de 110 mcg/ml en mujeres y de 135 mcg/ml en hombres. Los beneficios de mejorar el control de las convulsiones con dosis más altas debe sopesarse contra la posibilidad de mayor incidencia de reacciones adversas.
Conversión a monoterapia: Iniciar con 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día; si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml). No hay recomendaciones respecto a la seguridad de usar el valproato a dosis > 60 mg/kg/día. Ordinariamente, se debe disminuir la dosificación del antiepiléptico concomitante (AEC) en 25% cada dos semanas. La reducción debe iniciarse al principiar el uso del divalproato de sodio; o retrasarse una o dos semanas si hay la sospecha de que con la reducción ocurran convulsiones. La rapidez y la duración de la retirada del AEC pueden ser altamente variables, y se debe monitorear estrechamente a los pacientes durante este período, acerca del aumento en la frecuencia de las convulsiones.
Tratamiento adjunto: El valproato de sodio debe agregarse al régimen del paciente en 10 a 15 mg/kg/día, incrementando 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima, la cual se obtiene, generalmente, con dosis por debajo de 60 mg/kg/día; si no se obtiene la respuesta óptima, se deben medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran dentro del rango aceptado (50 a 100 mcg/ml).
Si la dosis diaria total excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.
En un estudio de tratamiento adjunto de convulsiones parciales complejas en pacientes que recibían ya sea carbamazepina o fenitoína, además del valproato de sodio, no se requirió ajustar la dosis de los dos primeros; sin embargo, ya que el valproato tiene interacciones con estos y otros AEC, se recomienda determinar las concentraciones plasmáticas de AEC desde el inicio del tratamiento.
Otra población de pacientes:
Crisis de ausencia simples y complejas: La dosis inicial de valproato de sodio IV que se recomienda es de 15 mg/kg/día, aumentando 5 a 10 mg/kg/día cada semana hasta controlar las convulsiones o hasta que los efectos adversos eviten su incremento. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas en la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia, estarán en el rango de 50 a 100 mcg/ml. Algunos pacientes se controlarán con concentraciones menores y otros, a mayores (ver Farmacocinética y farmacodinamia).
Conforme aumenta la dosis de valproato de sodio, se pueden afectar las concentraciones de fenobarbital y fenitoína (ver Precauciones).
Los otros antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en los pacientes en quienes el fármaco se administre para prevenir convulsiones mayores, debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilepticus, con hipoxia y riesgo para la vida.
Tratamiento de reemplazo: Cuando el cambio es de valproato oral, la dosis diaria total de valproato de sodio inyectable debe ser equivalente al producto oral (ver Farmacocinética y farmacodinamia) y debe ser administrado en infusión durante 60 minutos (pero no a más de 20 mg/min), con la misma frecuencia que los productos para vía oral, aunque puede ser necesario el monitoreo de las concentraciones plasmáticas y el ajuste de dosis. El monitoreo debe ser estrecho en aquellos pacientes que reciben dosis cercana a la máxima recomendada (60 mg/kg/día), en particular los que sí reciben fármacos inductores enzimáticos. Si la dosis total excede 250 mg, se deben dar en régimen dividido. Sin embargo la equivalencia mostrada entre valproato de sodio inyectable y en formas orales (divalproato de sodio) en el estado estable, sólo se evaluó en un régimen de cada seis horas. Se desconoce qué sucede si la inyección de valproato de sodio se da con menor frecuencia (2 a 3 veces al día), con niveles por debajo de los que resultan de la dosis oral dada en el mismo régimen; por tanto, si de administra valproato de sodio inyectable 2 ó 3 veces al día, se requerirá un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos.
Dosificación general:
Advertencias:
Dosificación en ancianos: Debido al incremento en el aclaramiento del valproato no unido, se debe reducir la dosis inicial; la dosis terapéutica debe lograrse con base en la respuesta clínica.
Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de eventos adversos (en particular la elevación de enzimas hepáticas y la trombocitopenia) pueden ser en relación con la dosis. La posibilidad de trombocitopenia se aumenta significativamente con las concentraciones de valproato ≥ 110 mcg/ml en mujeres y ≥ 135 mcg/ml en hombres (ver Precauciones).
Compatibilidad y estabilidad: Valproato de sodio es físicamente compatible y químicamente estable en las siguientes soluciones parenterales, por lo menos 24 horas, cuando se almacena en recipientes de vidrio o de polivinil cloruro (PVC) a temperatura ambiente controlada, 15 a 30°C.
- Dextrosa (5%) inyección, USP
- Cloruro de sodio (0.9%) inyección, USP
- Ringer lactato inyección, USP
Los viales de valproato de sodio deben almacenarse a temperatura ambiente entre 15 a 30°C. No contiene preservativos. La porción no utilizada, en el recipiente, debe desecharse.