FICOGAME

Resumen del perfil de seguridad
Diabetes mellitus tipo 2
En los estudios clínicos en diabetes tipo 2, más de 15.000 pacientes han sido tratados con dapagliflozina.
La evaluación primaria de seguridad y tolerabilidad se llevó a cabo en un análisis conjunto pre-especificado de 13 estudios a corto plazo (hasta 24 semanas) controlados con placebo con 2.360 sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg y 2.295 tratados con placebo.
En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en diabetes mellitus tipo 2 (estudio clínico DECLARE, 8.574 pacientes recibieron dapagliflozina 10 mg y 8.569 recibieron placebo durante un tiempo medio de exposición de 48 meses. En total, hubo 30.623 pacientes año de exposición a dapagliflozina.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia a través de los estudios clínicos fueron las infecciones genitales.

Insuficiencia cardíaca
En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (estudio DAPA-HF), se trató a 2.368 pacientes con dapagliflozina 10 mg y a 2.368 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 18 meses. La población de pacientes incluía pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m². En el estudio de resultados cardiovasculares de dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40% (DELIVER), se trató a 3.126 pacientes con dapagliflozina 10 mg y a 3.127 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 27 meses. La población de pacientes incluía pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y sin diabetes, y pacientes con TFGe ≥ 25 ml/min/1, 73 m².
El perfil de seguridad general de dapagliflozina en los pacientes con insuficiencia cardiaca fue consistente con el perfil de seguridad conocido de dapagliflozina.

Enfermedad renal crónica
En el estudio de resultados renales de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (DAPA-CKD), se trató a 2.149 pacientes con dapagliflozina 10 mg y a 2.149 pacientes con placebo durante una mediana de tiempo de exposición de 27 meses. La población de pacientes incluía pacientes con diabets mellitus tipo 2 y sin diabetes, con TFGe ≥25 a ≤ 75 ml/min/1,73 m², y albuminuria (cociente de albúmina/creatinina en orina [CACo] ≥ 200 y ≤ 5.000 mg/g). El tratamiento se continuaba si la TFGe disminuía a niveles por debajo de 25 ml/min/1,73 m².
El  perfil de seguridad general de dapagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica fue consistente con el perfil de seguridad co11ocido de dapagliflozina.

Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en los estudios clínicos controlados con placebo y en la experiencia poscomercialización. Ninguna ha resultado estar relacionada con la dosis. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas (SOC). Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes(≥ 1/10), frecuentes(≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes(≥1/1.000, < 1/100), raras(≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras(< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 10. Reacciones adversas en estudios clínicos controlados con placebo^a y en la experiencia postcomercialización

^a La tabla muestra datos de hasta 24 semanas (a corto plazo) independientemente del rescate glucémico.
^b Ver información adicional a continuación en la subsección correspondiente.
^c Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas incluyen, por ejemplo, los términos preferentes predefinidos: infección micótica vulvovaginal, infección vaginal, balanitis, infección fúngica genital, candidiasis vulvovaginal, vulvovaginitis, balanitis por Candida, candidiasis genital, infección genital, infección genital masculina, infección del pene, vulvitis, vaginitis bacteriana y absceso vulvar.
^d Infección del tracto urinario incluye los siguientes términos preferentes, listados en orden de frecuencia notificada: infección del tracto urinario, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal y prostatitis.
^e La depleción del volumen incluye, por ejemplo, los términos preferentes predefinidos: deshidratación, hipovolemia, hipotensión.
^f La poliuria incluye los siguientes términos preferentes: polaquiuria, poliuria, aumento de la diuresis.
^g La variación media del hematocrito respecto del valor inicial fue del 2,30% con dapagliflozina 10 mg frente al -0,33% con placebo. Los valores de hematocrito >55% fueron notificados en el 1,3% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg frente al 0,4% de los sujetos con placebo.
^h El porcentaje medio de cambio desde el valor inicial para dapagliflozina 10 mg frente a placebo, respectivamente, fue de: colesterol total 2,5% frente a -0,0%; colesterol HDL 6,0% frente a 2,7%; colesterol LDL 2,9% frente a -1,0%; triglicéridos-2,7% frente a -0,7%.
ⁱ Ver sección de Precauciones Generales
^j La reacción adversa fue identificada durante la vigilancia poscomercialización. Erupción incluye los siguientes términos preferentes, listados en orden de frecuencia en los estudios clínicos: erupción, erupción generalizada, erupción prurítica, erupción macular, erupción maculo-papular, erupción pustular, erupción vesicular y erupción eritematosa. En estudios clínicos controlados con activo o con placebo (dapagliflozina, N=5936, Control total, N=3403), la frecuencia de la erupción fue similar en dapagliflozina (1,4%) y en el control total (1,4%), respectivamente.
^k Notificada en el estudio de resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 (DECLARE). La frecuencia se basa en el promedio anual.
* Notificadas en ≥2% de los sujetos y ≥1 % más y al menos 3 sujetos más tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo.
** Notificadas por el investigador como posiblemente relacionadas, probablemente relacionadas o relacionadas con el tratamiento del ensayo y notificadas en ≥0,2% de los sujetos y un ≥0.1% más veces y en al menos 3 sujetos más tratados con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo.

Descripción de reacciones adversas
Vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas
En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, se notificó vulvovaginitis, balanitis e infecciones genitales relacionadas en el 5,5% y 0,6% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. La mayoría de las infecciones fueron de leves a moderadas y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres (8,4% y 1,2% para dapagliflozina y placebo, respectivamente) y los sujetos con antecederites presentaban mayor probabilidad de infección recurrente.
En el estudio DECLARE, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones genitales fue bajo y equilibrado: 2 pacientes en cada uno de los grupos de dapagliflozina y placebo.
En el estudio DAPA-HF, ningún paciente informó de acontecimientos adversos graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y uno en el grupo de placebo. Hubo 7 (0,3%) pacientes con acontecimiento que dieron lugar a interrupciones por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. En el estudio DELIVER, 1 paciente(< 0,1 %) en cada grupo de tratamiento notificó un acontecimiento adverso grave de infecciones genitales. Hubo 3 pacientes (0,1%) con acontecimientos  adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo.
En el estudio DAPA-CKD, hubo 3 (0,1%) pacientes con acontecimientos adversos graves por infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. Hubo 3 (0,1 %) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción debido a infecciones genitales en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos graves de infecciones genitales o acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción debido a infecciones genitales no se notificaron para ningún paciente sin diabetes.
Se han notificado casos de fimosis/fimosis adquirida simultáneamente con infecciones genitales y, en algunos casos se requirió la circuncisión.

Fascitis necrosante del perineo (gangrena de Fournier)
Se han notificado casos poscomercialización de gangrena de Fournier en pacientes tratados con inhibidores SGLT2, incluyendo dapagliflozina.
En el estudio DECLARE con 17.160 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una mediana de tiempo de exposición de 48 meses, se reportaron un total de 6 casos de gangrena de Fournier, uno en el grupo tratado con dapagliflozina y 5 en el grupo con placebo.

Hipoglucemia
La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de tratamiento de base utilizado en los estudios clínicos en la diabetes mellitus.
Para estudios de dapagliflozina en monoterapia, de adición a metformina o de adición a sitagliptina (con o sin metformina), la frecuencia de episodios menores de hipoglucemia fue similar (< 5%) entre los grupos de tratamiento, incluido el grupo placebo hasta las 102 semanas de tratamiento. En todos los estudios, los acontecimientos mayores de hipoglucemia fueron poco frecuentes y comparables entre los grupos tratados con dapagliflozina o placebo. Los estudios con tratamientos de adición a sulfonilurea y de adición a insulina presentaron mayor incidencia de hipoglucemia.
En un estudio de adición a glimepirida, en las semanas 24 y 48, se notificaron episodios menores de hipoglucemia más frecuentemente en el grupo tratado con dapagliflozina 1O mg más glimepirida (6,0% y 7,9%, respectivamente) que en el grupo de placebo más glimepirida (2,1% y 2,1%, respectivamente).
En un estudio de adición a insulina se notificaron episodios de hipoglucemia grave en el 0,5% y 1,0% de los sujetos·tratados con dapagiiflozina 10 mg más insulina en las semanas 24 y 104, respectivamente, y en el 0,5% de los sujetos de gq.1pos tratados con placebo más insulina en las semanas 24 y 104. En las semanas 24 y 104, se notificaron episodios de hipoglucemia leve, respectivamente, en el 40,3% y 53,1% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más insulina y en el 34,0% y 41,6% de los sujetos que recibieron placebo más insulina.
En un estudio de adición a·metformina y una sulfonilurea, de hasta 24 semanas, no se notificaron episodios de hipoglucemia grave. Se notificaron episodios menores de hipoglucemia en el 12,8% de los sujetos que recibieron dapagliflozina 10 mg más metformina y una sulfonilurea y en el 3,7% de los que recibieron placebo más nietformina y una sulfonilurea.
En el estudio DECLARE, no se observó un aumento del riesgo de hipoglucemia grave con la terapia de dapagliflozina en comparación con placebo. Se notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 58 (0,7%) pacientes tratados con dapagliflozina y en 83 (1,0%) pacientes tratados con placebo.
En el estudio DAPA-HF s  notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 4 (0,2%) pacientes de ambos grupos de trat miento, dapagliflozina y placebo. En el estudio DELIVER, se notificaron acontecimientos graves de hipoglucemia en 6 (0,2%) pacientes en el grupo de de dapagliflozina y 7 (0,2%) en el grupo de placebo. Los acontecimientos graves de hipoglucemia solo se observararon en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
En el estudio DAPA-CKD, los acontecimientos graves de hipoglucemia fueron notificados en 14 (0,7%) pacientes en el grupo de dapagliflozina y 28 (1,3%) pacientes en el grupo de placebo y observados solo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Depleción del volumen
En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, se notificaron reacciones que sugerían depleción del volumen (incluyendo notificaciones de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en el 1,1% y 0,7% de los sujetos tratados con dapagliflozina 10 mg y placebo respectivamente; las reacciones graves se dieron en < 0,2% de los sujetos, repartidos de forma equilibrada entre dapagliflozina 10 mg y placebo.
En el estudio DECLARE, el número de pacientes con acontecimientos que sugerían depleción del volumen fue equilibrado entre los grupos de tratamiento: 213 (2,5%) y 207 (2,4%) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Se notificaron acontecimientos adversos graves en 81 (0,9%) y 70 (0,8%) en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente. Los acontecimientos fueron generalmente equilibrados entre los grupos de tratamiento a través de los subgrupos de edad, uso de diurético, presión arterial e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)/antagonistas de los receptores tipo 1 de angiotensina 11 (ARAII). En pacientes con valores iniciales de TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, hubo 19 casos de reacciones adversas graves que sugerían depleción del volumen en el grupo de dapagliflozina y 13 casos en el grupo placebo.
En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con acontecimientos que sugerían una depleción del volumen fue de 170 (7,2%) en el grupo de dapagliflozina y de 153 (6,5%) en el grupo placebo. Hubo menos pacientes con acontecimientos graves de síntomas que sugerían una depleción del volumen en el grupo de dapagliflozina (23 [1,0%]) en comparación con el grupo placebo (38 [1,6%)). Los resultados fueron similares independientemente de la presencia basal de diabetes y de la TFGe inicial. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con acontecimientos graves de síntomas sugestivos una depleción de volumen fue de 35 (1,1%) en el grupo de dapagliflozina y 31 (1,0%) en el grupo de placebo.
En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con acontecimientos que sugerían depleción de volumen fue de 120 (5,6%) en el grupo de dapagliflozina y 84 (3,9%) en el grupo placebo. Hubo 16 (0,7%) pacientes con acontecimientos graves de síntomas que sugerían depleción de volumen en el grupo de dapagliflozina y 15 (0,7%) pacientes en el grupo de placebo.

Cetoacidosis diabética en diabetes mellitus tipo 2
En el estudio DECLARE, con un tiempo de exposición media de 48 meses, los acontecimientos de CAD se notificaron en 27 pacientes en el grupo de dapagliflozina 10 mg y 12 pacientes en el grupo placebo. Los acontecimientos ocurrieron distribuidos de forma uniforme durante el periodo del estudio. De los 27 pacientes con acontecimientos de CAD en el grupo de dapagliflozina, 22 tomaban insulina como tratamiento concomitante al mismo tiempo que el acontecimiento. Los factores desencadenantes de CAD fueron los esperados en una población de diabetes mellitus tipo 2.
En el estudio DAPA-HF, se notificaron acontecimientos de CAD en 3 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo placebo. En el estudio DELIVER, se notificaron acontecimientos de CAD en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de dapagliflozina y ninguno en el grupo de placebo.
En el estudio DAPA-CKD, no se notificaron acontecimientos de CAD en ningún paciente en el grupo de dapagliflozina y en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de placebo.
En el estudio DAPA-CKD, no se notificaron acontecimientos de CAD en ningún paciente en el grupo de dapagliflozina y en 2 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el grupo de placebo.

Infecciones del tracto urinario
En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, las infecciones del tracto  rinario se notificaron más frecuentemente con dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo (4,7% frent al 3,5%, respectivamente). La mayoría de las infecciones fueron de leve a moderadas, y los sujetos respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y rara vez ocasionaron la interrupción del tratamiento con dapagliflozina. Estas infecciones fueron más frecuentes en mujeres y los sujetos con antecedentes presentaban mayorprobabilidad de infección recurrente.
En el estudio DECLARE, los acontecimientos graves de infecciones del tracto urinario se notificaron de form menos frecuente para dapagliflozina 10 mg en comparación con placebo, 79 (0,9%) acontecimientos frente a 109 (1,3%) acontecimientos, respectivamente.
En el estudio DAPA-HF, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 14 (0,6%) en el grupo de dapagliflozina y 17 (0,7%) en el grupo placebo. Hubo 5 (0,2%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario en cada uno de los grupos, dapagliflozina y placebo. En el estudio DELIVER, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 41 (1,3%) en el grupo de dapagliflozina y 37 (1,2%) en el grupo de placebo. Hubo 13 (0.4%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones debido a infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 9 (0,3%) en el grupo de placebo.
En el estudio DAPA-CKD, el número de pacientes con acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario fue de 29 (1,3%) en el grupo de dapagliflozina y 18 (0,8%) en el grupo placebo. Hubo 8 (0.4%) pacientes con acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario en el grupo de dapagliflozina y 3 (0,1 %) en el grupo placebo. El número de pacientes sin diabetes que notificó acontecimientos adversos graves de infecciones del tracto urinario o acontecimientos adversos que dieron lugar a interrupciones por infecciones del tracto urinario fue similar entre los grupos de tratamiento (6 [0,9%] frente a 4 [0,6%] para los acontecimientos adversos graves y 1 [0,1 %] frente a 0 para acontecimientos adversos que dieron lugar a la interrupción en los grupos de dapagliflozina y placebo, respectivamente).

Aumento de creatinina
Las reacciones adversas relacionadas con el aumento de creatinina se agruparon (p. ej. descenso del aclaramiento de creatinina renal, insuficiencia renal, incremento de la creatinina sérica y descenso de la tasa de filtración glomerular). En el conjunto de los 13 estudios de seguridad, esta agrupación de reacciones se notificó en el 3,2% y el 1,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (valor inicial de eGFR ≥ 60 ml/min/1,73m²) esta agrupación de reacciones se notificó en el 1,3% y el 0,8% de los pacientes que recibieron dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. Estas reacciones fueron más comunes en pacientes con un valor inicial de eGFR ≥ 30 y< 60 ml/min/1,73m² (18,5% dapagliflozina 10 mg frente a 9,3% con placebo).
Una evaluación adicional de los pacientes que presentaban acontecimientos adversos relacionados con el riñón mostró que la mayoría presentaba cambios en la creatinina sérica de ≤44 micromoles/L (≤0,5 mg/dl) desde el valor inicial. Los aumentos en creatinina fueron generalmente transitorios durante el tratamiento continuado o reversibles después de la interrupción del tratamiento.
En el estudio DECLARE, incluyendo pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal (TFGe menor de 60 ml/min/1,73 m²), la TFGe disminuyó a lo largo del tiempo en ambos grupos de tratamiento. En el primer año, la TFGe media fue ligeramente inferior, y a los 4 años, la TFGe media fue ligeramente superior en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo placebo.
En el estudio DAPA-HF y DELIVER, la TFGe disminuyó con el tiempo tanto en el grupo de dapagliflozina como en el grupo placebo. La disminución inicial de la TFGe media fue de -4,3 ml/min/1,73 m2 en el ru o de dapagliflozina y de -1,1 ml/min/1,73 m² en el grupo placebo. A los 20 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: -5,3 ml/min/1,73 m² para dapagliflozina y -4,5 ml/min/1,73 m2 para placebo. En DELIVER, la disminución de la TFGe media al mes fue de -3,7 ml/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y de -0,4 ml/min/1,73 m² en el grupo de placebo. A los 24 meses, el cambio desde el valor inicial en la TFGe fue similar entre los grupos de tratamiento: -4,2 ml/min/1,73 m² en el grupo de dapagliflozina y -3,2 ml/min/1,73 m² en el grupo de placebo.
Estudios clínicos: Dos grupos grandes de pacientes fueron utilizados para evaluar las reacciones adversas cqo Dapagliflozina 10 mg comparado con un control: un grupo controlado con placebo y un grupo más grande de.J studios qont ,9lados con activo y placebo.
Estudios controlados con·placebo: El primer grupo es un análisis combinado preespecificado de pacientes de 13 estudios de corto plazo controlados con placebo para evaluar y presentar todos los datos de seguridad diferentes a rumores maligno , pruebas hepáticas e hipoglucemia (evaluada en un estudio individual). Este grupo incluyó los estudios de 'monoterapia, varios estudios de adición (metformina, sulfonilurea, pioglitazona, uh ·inhibidor de la DPP4, insulina y dos estudios de terapia complementaria) y un estudio de combinación inicial con metformina. A ,través de los 13 estudios, 2,360 pacientes fueron tratados con Dapagliflozina 10 mg una vez al día y 2,295 pacientes fueron tratados con placebo (ya sea como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).
Estos 13 estudios proporcionaron una duración media de exposición de 22 semanas. La edad media de la población fue 59 años y 4% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y ocho por ciento (58%) de la población fueron hombres; 84% fueron blancos, 9% fueron asiáticos y 3% fueron de raza negra o afroamericanos. Al inicio, la población tenía diabetes con un promedio de 9 años de duración, la HbA1c promedio fue 8.2%, y la función renal fue normal o con insuficiencia renal leve en 88% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.
Estudios controlados con activo y placebo: El segundo grupo es un análisis combinado de pacientes de 21 estudios controlados con activo y con placebo para evaluar y presentar los datos de tumores malignos y pruebas hepáticas. En este análisis, 5,936 pacientes fueron tratados con Dapagliflozina y 3,403 fueron tratados con control (ya sea con monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas).
Estos 21 estudios proporcionaron una duración media de exposición a Dapagliflozina 10 mg de 55 semanas (6,247 pacientes por año). A través de ambos grupos de tratamiento, la edad media de la población fue 58 años y 3.5% fueron mayores a 75 años. Cincuenta y seis por ciento (56%) de la población fueron hombres; 77% fueron blancos, 16% fueron asiáticos y 4% fueron de raza negra o afroamericanos. Al inicio, la población tenía diabetes con un promedio de 7 años de duración, 34% de los pacientes tuvieron antecedentes de enfermedad cardiovascular, la HbA1c media fue 8.2% y la función renal basal fue normal o insuficiencia renal leve en 89% de los pacientes e insuficiencia renal moderada en 11% de los pacientes.
Adicionalmente, Dapagliflozina 5 mg fue evaluado en un análisis combinado de pacientes, de 12 estudios a corto plazo controlados con placebo, que incluyeron 1,145 pacientes tratados con Dapagliflozina 5 mg como monoterapia o en combinación con otra terapia antidiabética (exposición media = 22 semanas) en 1,393 pacientes tratados con placebo como monoterapia o en combinación con otras terapias antidiabéticas (exposición media 21 semanas). Todos los datos de seguridad para Dapagliflozina 5 mg son de este grupo de análisis.
La incidencia total de los eventos adversos del análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con píacebo (tratamiento a corto plazo) en pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg fue 60.0% comparado con 55.7% para el grupo placebo. La suspensión del tratamiento debido a los eventos adversos en pacientes que recibieron Dapagliflozina 10 mg fue 4.3% comparado con 3.6% para el grupo placebo. Los eventos adversos reportados más comúnmente que llevaron a la suspensión y reportados en al menos 3 pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg fueron insuficiencia renal (0.8%), disminución en la depuración de creatinina (0.6%), aumento de la creatinina en sangre (0.3%), infecciones del tracto urinario (0.2%) e infecciones micóticas vulvovaginales (0.1%).
Las reacciones adversas reportadas en estos 13 estudios controlados con placebo en un análisis combinado (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en ³ 2% de los pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg y ³ 1% más frecuente que en pacientes tratados con placebo se muestran en la tabla 11.

Tabla 11. Reacciones adversas (independientemente de la valoración de causalidad por parte del investigador) en estudios controlados con placebo reportados en ³ 2% de pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg y ³ 1% con mayor frecuencia que en pacientes tratados con placebo (excluyendo hipoglucemia)*^†

* Los 13 estudios controlados con placebo incluyeron 3 estudios de monoterapia y 1 de combinación inicial con metformina, 2 de terapia complementaria a metformina, 2 de terapia complementaria a insulina, 1 de terapia complementaria a pioglitazona, 1 de terapia complementaria a sitagliptina, 1 de terapia complementaria a glimepirida y 2 con terapia de combinación. La tabla muestra los datos de hasta 24 semanas (corto plazo) independientemente del rescate glucémico.
^† Para información de hipoglucemia véase Hipoglucemia.
^‡ La infección genital incluye los términos preferentes, listados en orden de frecuencia reportada: infección vulvovaginal micótica, balanitis, infección vaginal, infección genital micótica, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis por candida, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, abscesos del pene, infección del pene, postitis, abcesos vulvales y vaginitis bacteriana.
^§ Las infecciones del tracto urinario incluyen los siguientes términos preferentes listados en orden de frecuencia reportada: infección del tracto urinario, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección del riñón y prostatitis.
^¶ Poliuria incluye los términos preferentes, listados en orden de frecuencia reportada: polaquiuria, poliuria, aumento de la producción de orina.    

Las reacciones adversas adicionales en ³ 5% de pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg ³ 1% más que en pacientes con placebo/comparador y reportados en al menos tres o más pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg e independientemente de la relación con Dapagliflozina reportada por el investigador, se descr1ben más adelante por régimen de tratamiento.
En los estudios de terapia de adición a metformina: Cefalea (5.3% Dapagliflozina 10 mg y 3.6% con placebo), diarrea (6.4% con Dapagliflozina 10 mg y 4,3% con placebo).
En el estudio de terapia de adición a tiazolidinediona: Nasofaringitis (7.9% con Dapagliflozina 10 mg y 3.6% con placebo), diarrea (6.4% con Dapagliflozina 10 mg y 4.3% con placebo).
Malignidad: En el análisis combinado de los 21 estudios controlados con activo y placebo, la proporción global de pacientes con malignidad y tumores inespecificos fue similar entre los pacientes tratados con Dapagliflozina (1.50%) y placebo/comparador (1.50%), y no hubo señal de carcinogénesis o mutagenicidad en estudios con animales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Cuando se consideraron los casos de ocurrencias de tumores en los diferé'ntes órganos y sistemas, el riesgo relativo asociado con Dapagliflozina estuvo por arriba de 1 para algunos tumores (por ejemplo, vejiga y mama) y por debajo de 1 para otros (por ejemplo, sangre y linfático, ovárico, tracto renal). Ni los aumentos ni las disminuciones en el riesgo fueron estadísticamente significativos en cualquiera de los órganos.y sistemas. Teniendo en cuenta la falta de hallazgos tumorales en los estudios no clínicos, así como la corta latencia entre la primera exposición al fármaco y el diagnóstico del tumor, se considera improbable una relación causal con cualquier tipo de tumor específico.
Pruebas de función hepática: En el análisis combinado de los 21 estudios controlados con activo y placebo, no hubo desequilibrio entre los grupos de tratamiento en la incidencia de las elevaciones de alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST). Alanina aminotransferasa (ALT) > 3x ULN se reportaron en. 1.2% de los pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg y 1.6% tratados con comparador. Alanina aminotransferasa (ALT) o AST > 3x ULN y bilirrubina > 2x ULN se reportaron en 7 pacientes (0.1%) en cualquier dosis de Dapagliflozina, 5 pacientes (0.2%) con Dapagliflozina 10 mg, y 4 pacientes (0.1%) con comparador.
Eventos relacionados con disminución de la función renal: En el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo controlados con plac bo, el informe hace referencia a eventos relacionados con disminución de la función renal agrupados (por ejemplo, disminución de la depuración de creatinina renal, insuficiencia renal, aumento de creatinina sanguínea y disminución de la tasa de filtración glomerular). Este grupo de eventos fue reportado en 3.2 y 1.8% de los pacientes quienes recibieron Dapagliflozina 10 mg y placebo, respectivamente. En pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (línea basal eTFG 3 60 mL/min/1.73 m²), se reportaron eventos relacionados con la disminución de la función renal en 1.3 y 0.8% de los pacientes quienes recibieron Dapagliflozina 10 mg y placebo respectivamente. Los eventos relacionados con la disminución de la función renal fueron más comunes en pacientes con eTFG 3 30 y < 60 mL/min/1. 73 m² (18.5% Dapagliflozina 10 mg frente a 9.3% placebo).
La creatinina sérica fue evaluada adicionalmente en aquellos pacientes con eventos relacionados a la disminución de la función renal, y en la mayoría se observó un aumento en la creatinina de £ 0.5 mg/dL de la basal. Los incrementos en creatinina fueron en general transitorios durante el tratamiento continuo o reversibles después de la suspensión del tratamiento.
En el análisis combinado de 13 estudios a corto plazo, controlados con placebo, los niveles promedio de creatinina sérica se incrementaron en una pequeña cantidad en la semana 1 (cambio medio de la basal: 0.041 mg/dL de Dapagliflozina 10 mg frente a 0.008.mg/dL placebo) y disminuyeron hacia la basal en la semana 24 (cambio medio de la basal: 0.019 mg/dL de Dapagliflozina 10 mg frente a 0.008 mg/dL de placebo). No hubo cambios adicionales en la semana 102.
Seguridad cardiovascular: Se realizó un metaanálisis de eventos cardiovasculares en 21 estudios controlados con activo y placebo. Los eventos cardiovasculares se adjudicaron por parte de un comité indéperpiente de adjudicación. El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta el primer evento de los siguientes desenlaces: muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto del miocardio y hospitalización debido a angina inestable. Los eventos primarios ocurrieron con una tasado 1.62 por 100 pacientes al año en pacientes tratados con Dapagliflozina y 2.06 en pacientes en tratamiento con comparador por 100 pacientes al año: La tasa de riesgos comparando Dapagliflozina con     9 (IC95%: 0.58, 1.07). El tratamiento con Dapagliflozina no está asociado con en el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Signos vitales: En un análisis combinado de 13 estudios controlados con placebo, se observó  una disminución en la presión arterial en pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg (cambio de la presión sistólica media en posición sentada respecto al valor basal en la semana 24 de 3.7 mm Hg y cambio de la presión arterial diastólica media en posición sentada de -1.8 mm Hg para Dapagliflozina 10 mg frente al cambio de la presión arterial sistólica de -0.5 mm Hg y diastólica de -0.5 mm Hg para el grupo placebo). La medición de la presión arterial en posición reveló hipotensión ortostática en 13.1% de los pacientes tratad con Dapagliflozina 10 mg frente a 11.3% de los pacientes tratados con placebo a lo largo del periodo de 24 semanas de tratamiento. En adición, en 2 estudios con pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión, la medida de la presión arterial en posición reveló hipotensión ortostática en 3.2% de los pacientes tratados con Dapagliflozina 10 mg frente a 1.7% de los pacientes tratados con placebo a través de los 2 estudios durante el periodo de 12 semanas de tratamiento (véase Farmacocinética y farmacodinamia, Información de estudios clínicos).
No se observó ningún otro cambio clínicamente importante en los signos vitales en pacientes con Dapagliflozina.