Genética del alcoholismo

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El consumo excesivo de alcohol y los trastornos por consumo de alcohol (AUD) tienen grandes consecuencias para las personas y la sociedad.

Aproximadamente 50% de la responsabilidad de los AUD es heredable, a pesar de que las AUD están asociadas con dos de los efectos genéticos de un solo locus más fuertes observados en la psiquiatría (de variantes funcionales en los genes de la alcohol deshidrogenasa o ADH1B y la aldehído deshidrogenasa 2 o ALDH2), la identificación de loci adicionales de menor efecto ha sido difícil.

Las variantes funcionales clave en ADH1B aumentan la velocidad a la que el etanol se metaboliza en acetaldehído (que tiene efectos aversivos), y una variante funcional en ALDH2 esencialmente bloquea su capacidad para eliminar el acetaldehído, lo que lleva a una fuerte reacción aversiva.

Estas variantes reducen el consumo excesivo de alcohol al causar reacciones adversas y, por tanto, reducen el riesgo de AUD. El disulfiram inhibe la ALDH2 y, por ende, provoca una reacción de aversión que reduce considerablemente el consumo de alcohol.

Estudios de AUD

Aunque ha habido muchos estudios de genes candidatos dirigidos a AUD, la mayoría han sido equívocos. Las asociaciones más sólidas fueron los efectos de las variantes funcionales en los genes de alcohol deshidrogenasa (ADH) y la aldehído deshidrogenasa (ALDH) que afectan el metabolismo del alcohol.

Estos hallazgos se encuentran entre los muy pocos que han sobrevivido desde la era del gen candidato hasta la era actual de estudios de genoma completo.

Las variantes en ADH1B y ADH1C que aumentan la tasa de oxidación de etanol a acetaldehído, y las variantes en ALDH2 que disminuyen la tasa de oxidación de acetaldehído a acetato ejercen fuertes efectos protectores.

Las variantes asignadas a los genes ADH y ALDH tienen fuertes efectos, pero gran parte de la variación en el riesgo de AUD y el consumo de alcohol se encuentra en otras partes del genoma.

Los estudios de asociación de genoma (GWAS) han buscado identificar esas variantes.

AUD y riesgo genético

Existen diferentes patrones de variantes de riesgo para la dependencia del alcohol frente al consumo. La dependencia, pero no el consumo, está asociada con el riesgo de otras enfermedades psiquiátricas. ADH1B y ALDH2 afectan fuertemente tanto el consumo como la dependencia. Las variaciones en muchos otros genes afectan tanto el consumo como la dependencia, o uno u otro de estos rasgos, pero los tamaños de los efectos individuales son pequeños.

Las personas con alto riesgo poligénico pueden elegir no consumir alcohol, y las personas con bajo riesgo poligénico pueden experimentar eventos graves en la vida u otras influencias ambientales que los impulsen hacia la AUD.

Incluso en esta nueva y emocionante era de descubrimiento de genes, es fundamental resaltar que el riesgo genético es solo una parte de la compleja arquitectura de riesgo y factores de protección que subyacen a la AUD.

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