TEMODAL
Antineoplásico
Cada cápsula contiene:
Temozolomida ........... 5 mg
Excipiente, cbp ......... 1 cápsula
Cada cápsula contiene:
Temozolomida ........... 20 mg
Excipiente, cbp ......... 1 cápsula
Cada cápsula contiene:
Temozolomida ........... 100 mg
Excipiente, cbp ......... 1 cápsula
La temozolomida es un agente antineoplásico del grupo de alquilantes, imidazol-triazeno que a pH fisiológico sufre una rápida transformación química hacia el compuesto activo monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Se cree que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación de la guanina en la posición O6, habiendo una alquilación adicional en la posición N7.
Se piensa que las lesiones citotóxicas que se desarrollan en consecuencia involucran la reparación aberrante de estos complejos de inclusión metílicos.
Las cápsulas de TEMODAL® están indicadas:
Glioma: Los datos sobre eficacia clínica de pacientes con glioblastoma multiforme (desempeño físico según Karnofsky > 70), en progresión o recaída después de cirugía y radioterapia se basan en dos estudios clínicos. Un estudio no comparativo con 138 pacientes (29% habían recibido previamente quimioterapia), y el otro estudio aleatorizado de temozolomida y procarbazina en un total de 225 pacientes (67% habían recibido quimioterapia previa con nitrosureas).
En ambos estudios, el punto de evaluación final fue la Sobrevida Libre de Progresión (SLP) definida a través de resonancia magnética (RMN) o deterioro neurológico. En los estudios no comparativos, la SLP a 6 meses fue de 19%, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 2.1 meses, y la mediana de sobrevida global 5.4 meses. La tasa de respuesta basada en RMN fue de 8%.
En el estudio aleatorizado, la SLP a 6 meses fue significativamente mayor para temozolomida que para procarbazina (21% vs 8%, respectivamente –x² p = 0.008), con mediana de SLP de 2.89 y 1.88 meses, respectivamente (log rank p = 0.0063). La mediana de sobrevida fue de 7.34 y 5.66 meses para temozolomida y procarbazina, respectivamente (log rank p = 0.33).
A 6 meses, la proporción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente mayor en el brazo de temozolomida (60%) comparado con el brazo de procarbazina (44%) (x2 p = 0.019). Se encontró un beneficio en pacientes con quimioterapia previa y con un Karnofsky de 80 o mejor.
Los datos en relación con el deterioro neurológico favorecieron temozolomida sobre procarbazina, así como el tiempo de deterioro de desempeño físico (mantener el Karnofsky por arriba de 60 o decremento en por lo menos 30 puntos). Las medianas de progresión con estos parámetros fueron mayores para temozolomida y variaron de 0.7 a 2.1 meses (log rank p = < 0.01 a 0.03).
Astrocitoma anaplásico: En un estudio fase II, global, prospectivo, multicéntrico sobre evaluación de seguridad y eficacia de temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico (AA) en primera recaída, la SLP a 6 meses fue 46%. La mediana de SLP fue de 5.4 meses. La mediana de sobrevida global fue de 14.6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación central fue de 35% (13 Respuesta Completa [RC] y 43% Respuesta Parcial [RP] para la población con intención a tratar. Incluyendo 43 respuestas sostenidas, la tasa de respuesta fue de 61%. La sobrevida libre de evento a 6 meses para la población con intención a tratar fue de 44%, con una mediana de sobrevida libre de evento de 4.6 meses, la cual fue similar a los resultados para SLP. La respuesta fue similar en la población elegible histológicamente. Lograr respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con una mejoría o preservación de la calidad de vida.
Melanoma metastásico: La eficacia clínica de temozolomida se determinó en un estudio multicéntrico fase III en pacientes con melanoma metastásico avanzado, o presentación inicial de enfermedad metastásica. Los pacientes no habían recibido tratamiento previo para melanoma metastásico, y tampoco habían tenido metástasis cerebrales por melanoma. Este fue un estudio pivote aleatorizado que comparó la eficacia de temozolomida con el tratamiento estándar, dacarbazina (DTIC). El punto final fue la sobrevida global. Los objetivos secundarios fueron la SLP y tasa de respuesta.
Se reclutaron en total 305 pacientes con melanoma metastásico avanzado (temozolomida: 156 pacientes, DTIC: 149 pacientes). Las características demográficas y de la enfermedad estuvieron balanceadas en ambos grupos de tratamiento.
La mediana de sobrevida global para los pacientes tratados con temozolomida fue mayor, comparada con la de los pacientes tratados con DTIC (7.7 vs 6.4 meses, respectivamente, p = 0.02).
La SLP fue significativamente mayor (p = 0.012) con temozolomida (1.9 meses), comparado con DTIC (1.5 meses). La tasa de respuesta global fue de 13.5% para temozolomida y 12.1% para DTIC, respectivamente.
Metástasis cerebrales: La eficacia clínica se basa en diversos estudios. En un estudio fase II, 41 pacientes con metástasis cerebral recurrente o progresiva fueron tratados con temozolomida a 150 mg/m2/día (200 mg/m2/día si no habían recibido quimioterapia previa) por 5 días, en ciclos de 28 días. Los tumores primarios incluyeron: 22 de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), 10 de mama, 3 melanomas, 2 de pulmón de células pequeñas (CPCP), uno de ovario y uno de endometrio. La mayoría de los pacientes (34/41) tenía 3 o más metástasis y todos habían sido tratados con radioterapia cerebral total. De 34 pacientes evaluables radiológicamente, dos tuvieron respuesta parcial (RP), 15 estabilización de la enfermedad (EE) y el resto progresión de la enfermedad. La mediana de sobrevida global fue de 6.62 meses. La temozolomida logró el control de la enfermedad (RP o EE) en más de un tercio (41%) de los pacientes con metástasis cerebrales recurrentes de una variedad de tumores primarios.
En un ensayo realizado por el Hellenic Cooperative Oncology Group se evaluó la eficacia y seguridad de temozolomida en pacientes con metástasis cerebrales ampliamente pretratados. Se les administró temozolomida 150 mg/m2/día por 5 días en ciclos de 28 días hasta que se presentara toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad. Se enrolaron 29 pacientes con metástasis cerebrales: 12 de CPCNP; % de CPCP, 4 de cáncer de mama, 2 de melanoma y 5 de otros tumores. De los 24 pacientes evaluables, 14 (58%) murieron o tuvieron progresión clínica. Hubo un paciente (4%) con RP y cuatro (17%) con EE. La mediana de sobrevida global fue de 4.5 meses (rango 0.5-15.5 meses), y la mediana de tiempo para progresión fue de 3 meses.
La mejoría (definida como posible o definitivamente mejor) en los síntomas neurológicos se alcanzó en 10 pacientes (37%); otros 2 pacientes se reportaron sin cambios en su estado neurológico. En conclusión, temozolomida fue segura y efectiva en el tratamiento de metástasis cerebrales en pacientes ampliamente pre-tratados. Su tolerabilidad permite su uso en combinación con otros agentes o regímenes citotóxicos.
En un estudio fase II diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de temozolomida en metástasis cerebrales de CPCNP en pacientes pretratados, un total de 30 pacientes recibieron temozolomida a 150 mg/m2/día por 5 días en el primer ciclo, incrementándose la dosis a 200 mg/m2/día por 5 días cada 28 días en los ciclos subsecuentes si no se observaron toxicidad hematológica grado ¾. Tres pacientes (10%) alcanzaron una respuesta objetiva (RO), con dos remisiones completas. Tres pacientes (10%) y 24 (80%) presentaron EE y enfermedad progresiva respectivamente. Tres pacientes fueron sobrevivientes a largo plazo (más de 12 meses después de haber iniciado temozolomida), 2 con RO y 1 con EE. Ningún paciente suspendió temozolomida por toxicidad relacionada con el tratamiento. Se concluyó que temozolomida es activa y segura en metástasis cerebrales de CPCNP en pacientes tratados previamente con radioterapia cerebral total y al menos una línea de quimioterapia.
Se ha reportado en varios estudios el uso combinado de temozolomida con radioterapia u otros agentes citotóxicos. En un estudio fase II se aleatorizaron 52 pacientes con metástasis cerebrales no tratados previamente, para recibir temozolomida a 75 mg/m2/día combinada con radioterapia convencional fraccionada por 4 semanas (40 Gy en total) o radioterapia sola (40 Gy). El grupo combinado continuó con temozolomida a 200 mg/m2/día por 5 días cada 28 días por 6 ciclos adicionales. El índice de RO fue significativamente mayor (p = 0.017) en el grupo combinado. De los 24 pacientes evaluables en el grupo de temozolomida, 23 (96%) respondieron, 9 (38%) con respuesta completa (RC) y 14 (58%) con RP. Con radioterapia sola 14 de 21 pacientes evaluables (67%) respondieron, 7 (33%) con RC y 7 (33%) con RP. Hubo marcada mejoría neurológica en el grupo de temozolomida, y la proporción de pacientes que requirieron corticosteroides después del tratamiento fue menor en el grupo combinado comparado con el de radioterapia sola (67% vs. 91%, respectivamente). En otro estudio se enrolaron 82 pacientes con metástasis cerebrales y fueron aleatorizados para recibir 30 Gy de radioterapia cerebral total con o sin temozolomida concomitante (75 mg/m2/día) más de dos ciclos de temozolomida (200 mg/m2/día por 5 días). En el día 30 no se encontró diferencia significativa entre las respuestas radiológicas de ambos grupos, sólo se observó mayor porcentaje de enfermedad estable (41% vs. 29%) y menor porcentaje de progresión de enfermedad (12% vs. 15%) en el grupo combinado comparado con el de radioterapia sola. A los 90 días no se encontró diferencia significativa entre las respuestas radiológicas de ambos grupos, no obstante en el grupo con radioterapia y temozolomida hubo mayor porcentaje de RC o RP y EE, y menor porcentaje de progresión de la enfermedad (7% vs. 22%) al compararse con el grupo de radioterapia sola. El porcentaje de pacientes con SLP a 90 días fue de 54% con radioterapia y de 72% con radioterapia y temozolomida (p = 0.03). La mediana de sobrevida fue de 3.1 meses en el grupo de radioterapia y de 4.5 meses en el de radioterapia y temozolomida. En el grupo de radioterapia sola, la causa de muerte fue neurológica en el 69% de los pacientes, comparada con 41% en el grupo con radioterapia y temozolomida (p = 0.029). El uso concomitante de radioterapia con temozolomida fue bien tolerado y resultó en una SLP de metástasis cerebral a los 90 días significativamente mayor.
Respecto al uso de temozolomida con otros agentes quimioterapéuticos citotóxicos en pacientes con metástasis cerebrales recurrentes de cáncer pulmonar, existen reportes de casos del uso combinado de temozolomida con etopósico oral (50 mg/m2 por 10 días en un ciclo de 28 días) o gemcitabina (1,000 mg/m2 semanalmente por 2 semanas en un ciclo de 3 semanas), siendo regímenes extremadamente bien tolerados con respuestas dramáticas y durables, con resolución completa de muchas lesiones cerebrales y disminución de tamaño del resto.
La combinación de temozolomida con doxorubicina liposomal pegilada se reportó en un estudio de 19 pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos a los que se trató con temozolomida (200 mg/m2, días 1-5) y doxorubicina liposomal pegilada (35 m/m2, día 1) cada 28 días. Tres pacientes alcanzaron RC y 4 RP, para un índice de respuesta global de 36.8%. Se demostró una mejoría significativa en la calidad de vida evaluada por el cuestionario de evaluación funcional de terapia general de cáncer (FACT-G, Functional Assessment of Cancer Therapy-General questionnarie). La SLP fue de 5.5 meses, mientras que la mediana de sobrevida global fue de 10.0 meses.
También se ha reportado en 32 pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos el uso de temozolomida a 150 mg/m2/día (en pre-tratados con quimioterapia) o a 200 mg/m2/día (sin quimioterapia previa) por 5 días, combinada con cisplatino a 75 mg/m2 en el día 1, cada 28 días. Un paciente (3.1%) alcanzó RC. Nueve pacientes (28.1%) alcanzaron RP y 5 (16%) EE. La mediana de sobrevida global fue de 5.5 meses y la mediana de tiempo para progresión de la enfermedad fue de 2.9 meses. La temozolomida con cisplatino es una combinación activa y bien tolerada en pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos.
TEMODAL® está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbacina (DTIC). TEMODAL® está contraindicado para su uso durante el embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). TEMODAL® está contraindicado en pacientes con mielosupresión severa.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de reciente diagnóstico: La tabla 1 incluye los eventos adversos reportados durante el tratamiento con TEMODAL®, (la causalidad no ha sido determinada durante los estudios clínicos) en pacientes con glioma multiforme de reciente diagnóstico en el periodo de terapia concomitante a radioterapia y en la fase de tratamiento adyuvante.
| Tabla 1. TEMODAL® y radioterapia: Eventos adversos reportados durante el tratamiento concomitante y como terapia adyuvante | ||
| Muy frecuente (> 1/10); Frecuente (> 1/100, < 1/10); Infrecuentes (> 1/1,000, < 1/100) | ||
| | TEMODAL®+ Radioterapia concomitante n = 288* | TEMODAL® Terapia adyuvante n = 224 |
| Infecciones e infestaciones | ||
| Frecuentes: | Candidiasis oral | |
| Infrecuentes: | Candidiasis oral, herpes simple, faringitis, infección de la herida | Herpes simple, herpes zoster, síntomas parecidos a la influenza |
| Trastornos sanguíneos y del sistema linfático | ||
| Frecuentes: | Leucopenia, linfopenia, neutropenia | Anemia, fiebre neotropénica, leucopenia, trombocitopenia |
| Infrecuentes: | Anemia, fiebre neotropénica | Linfopenia, petequias |
| Trastornos endocrinológicos | ||
| Infrecuentes: | Sx Cushingoide | Sx Cushingoide |
| Trastornos del metabolismo y nutrición | ||
| Muy frecuentes: | Anorexia | Anorexia |
| Frecuentes: | Hiperglucemia, disminución de peso | Disminución de peso |
| Infrecuentes: | Hipocaliemia, aumento de la fosfatasa alcalina | Hiperglucemia, hipocaliemia |
| Trastornos psiquiátricos | ||
| Frecuentes: | Ansiedad, labilidad emocional, insomnio | Depresión, ansiedad, labilidad emocional, insomnio |
| Infrecuentes: | Agitación, apatía, desorden adaptativo, depresión, alucinación | Alucinación, amnesia |
| Trastornos del sistema nervioso centra y periférico | ||
| Muy frecuentes: | Cefalea | Cefalea, convulsiones |
| Frecuentes: | Mareo, afasia, pérdida del equilibrio y concentración, confusión, pérdida de la conciencia, convulsiones, pérdida de la memoria, neuropatía, parestesia, somnolencia, trastornos del lenguaje tremor | Mareo, afasia, pérdida del equilibrio y concentración, confusión, disfasia, hemiparesia, pérdida de la memoria, desorden neurológico, neuropatía periférica, parestesia, somnolencia, trastornos del lenguaje tremor |
| Infrecuentes: | Ataxia, deterioro cognitivo, disfasia, desorden extrapiramidal, alteraciones de la marcha, hemiparesia, hiperestesia, hipoestesia, desorden neurológico, neuropatía periférica, status epiléptico | Ataxia, marcha y coordinación de la marcha anormal, hemiplejia, hiperestesia, alteraciones sensoriales |
| Trastornos de la visión | ||
| Frecuentes: | Visión borrosa | Visión borrosa, diplopía, defectos del campo visual |
| Infrecuentes: | Dolor ocular, hemianopsia, trastornos visuales, disminución de la agudeza ydel campo visual | Dolor ocular, hemianopsia, trastornos visuales, disminución de la agudeza y del campo visual |
| Trastornos laberínticos y del oído | ||
| Frecuentes: | Disminución de la agudeza auditiva | Disminución de la agudeza auditiva, tinnitus |
| Infrecuentes: | Otalgia, hiperacusia, tinnitus, otitis media | Sordera, otalgia, vértigo |
| Trastornos cardiacos | ||
| Infrecuentes: | Taquicardia | |
| Trastornos vasculares | ||
| Frecuentes: | Edema de miembros inferiores, hemorragia | Edema de miembros inferiores, trombosis venosa profunda |
| Infrecuentes: | Hipertensión, hemorragia cerebral | Edema, edema de miembros inferiores, embolia pulmonar |
| Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastinales | ||
| Frecuentes: | Tos, disnea | Tos, disnea |
| Infrecuentes: | Neumonía, infección del tracto respiratorio superior, disnea, congestión nasal | Neumonía, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, disnea, bronquitis |
| Trastornos del sistema gastrointestinal: | ||
| Muy frecuentes: | Constipación, náusea, vómito | Constipación, náusea, vómito |
| Frecuentes: | Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, disfagia, estomatitis | Diarrea, dispepsia, disfagia, boca seca, estomatitis |
| Infrecuentes: | Distensión abdominal, incontinencia fecal, desorden gastrointestinal, gastroenteritis, hemorroides | |
| Trastornos de tejido celular subcutáneo, la piel y anexos | ||
| Muy frecuentes: | Alopecia, rash | Alopecia, rash |
| Frecuentes: | Dermatitis, piel seca, eritema, prurito | Dermatitis, piel seca, eritema, prurito |
| Infrecuentes: | Reacción de fotosensibilidad, pigmentación/coloración anormal de la piel, exfoliación | Eritema, pigmentación/coloración anormal de la piel, incremento de la sudación |
| Trastornos del sistema muscoloesquelético | ||
| Frecuentes: | Artralgia, debilidad muscular | Artralgia, dolor muscoloesquelético, debilidad muscular |
| Infrecuentes: | Lumbalgia, mialgia, miopatía | Lumbalgia, miopatía |
| Trastornos del sistema renal y urinario | ||
| Frecuentes: | Alteraciones de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria | Incontinencia urinaria |
| Infrecuentes: | Disuria | |
| Trastornos reproductivos y mamarios | ||
| Infrecuentes: | Impotencia | Amenorrea, dolor mamario, menorragia, hemorragia vaginal, vaginitis |
| Trastornos generales y en el sitio de aplicación | ||
| Muy frecuentes: | Fatiga | Fatiga |
| Frecuentes: | Fiebre, dolor, reacciones alérgicas, daño por radioterapia, edema facial, alteraciones en la degustación | Fiebre, dolor, reacciones alérgicas, daño por radioterapia, edema facial, alteraciones en la degustación |
| Infrecuentes: | Enrojecimiento, bochornos, deterioro de la condición general, astenia, tumefacción lingual, decoloración, parosmia, sed | Deterioro de la condición general, astenia, dolor, tumefacción lingual, desorden dental, edema facial, alteraciones en la degustación |
| Trastornos en pruebas de laboratorio | ||
| Frecuentes: | Incremento de transaminasa glutámico-pirúvica | Incremento de transaminasa glutámico-pirúvica |
| Infrecuentes: | Incremento de gamma glutamil transaminasa, enzimas hpáticas, y transaminasa glutámico oxalacética | Incremento de transaminasa glutámico-pirúvica |
* Un paciente aleatorizado para radioterapia únicamente, recibió TEMODAL® más radioterapia.
Pruebas de laboratorio: Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia,) lo cual es una limitante conocida de la toxicidad de la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo TEMODAL®.
Cuando las anormalidades de laboratorio y los eventos adversos fueron combinados a lo largo de la fase concomitante y como terapia adyuvante, las anormalidades en los neutrófilos grado 3 ó 4, incluyendo eventos de neutropenia, fueron observadas en 8% de los pacientes. Grado 3 ó 4 de anormalidades plaquetarias, incluyendo eventos de trombocitopenia, fueron observadas en 14% en los pacientes que reciben TEMODAL®.
Eventos adversos en pacientes con glioma recurrente y/o progresivo o melanoma maligno: En los estudios clínicos, los efectos indeseables que ocurrieron con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómito (36%). Estos efectos normalmente fueron grado 1 ó 2 (leves a moderados en severidad) y se pudieron controlar fácilmente con tratamiento antiemético. La incidencia de náusea y vómito severos fue de 4%.
Otros eventos adversos reportados con frecuencia son fatiga (22%), constipación (17%) y cefalea (14%). También se ha informado de anorexia (11%), diarrea (8%), rash, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Otras comunicaciones menos frecuentes (2 a 5%) en orden descendiente de frecuencia fueron dolor abdominal, dolor, vértigo, pérdida de peso, malestar, disnea, alopecia, rigidez, prurito, dispepsia, alteraciones del gusto, parestesias y petequias.
Pruebas de laboratorio: grados 3 y 4 de trombocitopenia y neutropenia ocurrieron en 19 y 17%, respectivamente, de los pacientes tratados con glioma y 20 y 22%, respectivamente, en pacientes con melanoma metastásico. Estos obligaron a la hospitalización/discontinuación de TEMODAL® en 8 y 4%, respectivamente, de los pacientes con glioma y 3 y 1.3%, respectivamente, de los pacientes con melanoma.
La mielosupresión fue predecible en los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y día 28, y recuperada rápidamente, usualmente entre las semanas 1 a 2. No hay evidencia de mielosupresión acumulativa.
Pancitopenia, leucopenia y anemia también han sido reportadas. Linfopenia también ha sido reportada muy comúnmente.
Durante la comercialización de TEMODAL® muy raramente se han reportado casos de infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii o reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia.
También se han observado muy rara vez casos de eritema multiforme. Muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide, han sido reportadas en pacientes tratados con TEMODAL®.
Eventos adversos en pacientes con metástasis cerebrales: En un estudio fase II de metástasis cerebrales con 41 pacientes, las toxicidades no hematológicas posiblemente relacionadas con temozolomida incluyeron neumonitis grado 3 en 2 pacientes, elevación de enzimas hepáticas grado 3 en 2 y constipación grado 3 en un paciente.
En otro estudio con 28 pacientes ampliamente pretratados, el tratamiento fue generalmente bien tolerado, y los eventos adversos fueron auto-limitados. Se reportó cefalea grado 3 en 3 pacientes, náuseas grado 3 en 4 pacientes y vómito grado 3 en 4 pacientes; el resto de los eventos fueron grado 1 a 2 y no se observaron eventos grado IV.
Caja de cartón con un frasco de vidrio ámbar con 5, 10 y 20 cápsulas de 5, 20 y 100 mg.