• Linfoma de células del manto (LCM): IMBRUVICA^® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LCM que han recibido por lo menos un tratamiento previo, el tratamiento deberá continuar hasta la pérdida de respuesta o intolerancia al medicamento.
• Leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños (LLC/LLP): IMBRUVICA^® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLP y para el tratamiento de paciente con Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) con deleción 17p.
• Macroglobulinemia de Waldenström (MW): IMBRUVICA^® está indicado para el tratamiento de pacientes con Macroglobulinemia de Waldenström (MW).

IMBRUVICA^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (como reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su formulación.

Embarazo, lactancia y pacientes menores de 18 años.

A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas (RA). Las reacciones adversas son eventos adversos que han sido considerados razonablemente para ser asociados causalmente con el uso de ibrutinib basada en la evaluación completa de la información de eventos adversos disponible. Una relación causal con ibrutinib no se puede establecer de forma fiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables, los índices de eventos adversos observados en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparados directamente con los índices de estudios clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar los índices observados en la práctica.

Reacciones adversas de los ensayos integrados en pacientes con neoplasias malignas de células B: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA^® en tres estudios fase II (PCYC-1102-CA, PCYC-1104-CA y PCYC-1118E) y cuatro estudios de fase III (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001 y MCL3001), que incluyeron 981 pacientes con neoplasias malignas de células B. Los pacientes recibieron IMBRUVICA^® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con IMBRUVICA^® para neoplasias malignas de células B (≥ 20%) fueron diarrea, hemorragia (por ejemplo, hematomas), neutropenia, dolor musculoesquelético, náuseas, erupción y pirexia.

Las reacciones adversas de grado ¾ más comunes (≥ 5%) fueron: Neutropenia, neumonía, trombocitopenia y neutropenia febril.

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.

Interrupción y reducción de la dosis debido a Reacciones adversas (RAs): De los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA^® con neoplasias malignas de células B, 5% abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción del tratamiento incluyen neumonía, fibrilación auricular y hemorragia.

Las reacciones adversas que conducen a la reducción de dosis ocurrieron en el 5% de los pacientes.

Leucostasis: Se observaron casos aislados de leucostasis (ver 'Precauciones Generales').

Ancianos: De los 981 pacientes tratados con IMBRUVICA^®, el 62% tenían 65 años de edad o más. La neumonía Grado 3 o mayor ocurrieron más frecuentemente, (≥ 5%), entre los pacientes de edad avanzada tratados con IMBRUVICA^® (13% de los pacientes de edad ≥ 65 frente al 7% de los pacientes menores de 65 años).

Cáncer de piel no melanoma: Basado en un análisis integrado de los estudios fase 3 aleatorizados y controlados (PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA, CLL3001 y MCL3001), la incidencia de cáncer de piel no melanoma fue del 6% en pacientes tratados con IMBRUVICA^® y 3% en pacientes tratados con el comparador.

Linfoma de células del manto: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA^® en un estudio clínico fase II (PCYC-1104-CA) y un estudio aleatorizado de fase III (MCL3001) en pacientes con LCM (n = 250).

Las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia (≥ 20%) fueron diarrea, hemorragia (como hematomas), fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, infección del tracto respiratorio superior, tos y erupción.

Las reacciones adversas de Grado ¾ más comunes (≥ 5%) fueron: Neutropenia, trombocitopenia, anemia y neumonía.

Interrupción y reducción de la dosis debido a Reacciones Adversas (RAs): De los 250 pacientes tratados con IMBRUVICA^® para LCM, siete (3%) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción del tratamiento fueron: hemorragia, neumonía y trombocitopenia. Las reacciones adversas que provocaron reducción de la dosis ocurrieron en 6% de los pacientes.

Las reacciones adversas del Estudio 1104 se describen a continuación en la Tabla 10 para reflejar la exposición a IMBRUVICA^® en pacientes con LCM que recibieron al menos un tratamiento previo con una duración media del tratamiento de 8.3 meses.

Reacciones Adversas Serias: En el Estudio de Fase II, se reportaron reacciones adversas serias en 60% de los pacientes (tratamiento-frecuencia emergente). Las reacciones adversas serias que ocurrieron en más del 2% de los pacientes fueron fibrilación auricular (6%), neumonía (5%), infección del tracto urinario (4%), dolor abdominal (3%), hematoma subdural (3%), neutropenia febril (3%), insuficiencia renal aguda (3%), edema periférico (3%) y pirexia (3%).

Las reacciones adversas del Estudio MCL3001 se describen a continuación en la Tabla 3 que refleja la exposición a IMBRUVICA^® en pacientes con LCM que recibieron al menos un tratamiento previo, se trató con una duración media del tratamiento de 14.4 meses.

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma:

Reacciones Adversas: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a IMBRUVICA^® en un estudio clínico de un solo brazo, abierto (Estudio PCYC-1102-CA) y tres estudio clínicos aleatorizados (Estudio PCYC-1112-CA, Estudio PCYC-1115-CA y Estudio CLL3001) en pacientes con LLC/LLP (n = 668).

Las reacciones adversas más frecuentes que se producen en los estudios PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA y CLL3001 (≥ 20%) fueron diarrea, neutropenia, dolor musculoesquelético, náuseas, hemorragia (como hematomas), erupción, pirexia y trombocitonpenia.

Las reacciones adversas Grado ¾ más comunes (≥ 5%) fueron: Neutropenia, neumonía, trombocitonpenia y neutropenia febril.

Descontinuación y reducción de la dosis debido a Reacciones Adversas: 6% de los pacientes tratados con IMBRUVICA^® descontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos en los estudios PCYC-1102-CA, PCYC-1112-CA, PCYC-1115-CA y CLL3001. Estos incluyeron neumonía, fibrilación auricular, hemorragia, neutropenia, erupción y sepsis. Las reacciones adversas que condujeron a una reducción de la dosis ocurrieron en 5% de los pacientes aproximadamente.

Pacientes con LLC/LLP no tratados previamente: Las reacciones adversas se describen a continuación en la Tabla 12, reflejan la exposición a IMBRUVICA^® con una duración media de 17.4 meses, que es aproximadamente 2.5 veces la mediana de exposición al clorambucilo de 7.1 meses en el Estudio PCYC-1115-CA.

^a Sujetos con múltiples eventos en un término reacción adversa dado se cuentan una sola vez por cada periodo de reacción adversa.
* Incluye varios términos de reacciones adversas


Pacientes con LLC/LLP que recibieron al menos un tratamiento previo:

Un solo agente: En la tabla 13 se muestran las reacciones adversas a la exposición de IMBRUVICA^® con una mediana de duración de 8.6 meses y una exposición a ofatumumab con una mediana de duración de 5.3 meses del estudio PCYC-1112-CA.

^a Ocurriendo en ≥ 10% de incidencia y un 5% mayor en el brazo IMBRUVICA^® en comparación con el brazo de ofatumumab o reacciones adversas graves ≥ 2% de incidencia y un 2% mayor en el brazo IMBRUVICA^® en comparación con el brazo de ofatumumab o biológicamente plausible.
* Incluye varios términos sobre reacciones adversas.


Los pacientes con múltiples eventos para una determinada reacción adversa se cuentan una sola vez por cada término de reacción adversa.

Los eventos se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia decreciente de término reacción adversa en el brazo IMBRUVICA^®.

Terapia de combinación: Las reacciones adversas se describen a continuación en la Tabla 14, reflejan la exposición a IMBRUVICA^® + BR con una duración media de 14.7 meses y la exposición a placebo + BR con una mediana de 12.8 meses en el Estudio CLL3001.

^a Ocurrieron con una incidencia de al menos un 5% más alto para los EA o 2% más alto para las RAG.
Los eventos están ordenados por órganos y sistemas y por la disminución de la frecuencia de término de reacción adversa en el brazo IMBRUVICA^®.
* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.
< 1 se utiliza para frecuencias por encima de 0 y por debajo de 0,5%.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW): Los datos descritos a continuación reflejan la exposición de IMBRUVICA^® en un estudio clínico abierto que incluyó a 63 pacientes con MW tratados previamente.

Las reacciones adversas más frecuentes que se producen en el estudio MW (≥ 20%) fueron neutropenia, trombocitopenia, diarrea, erupción cutánea, náuseas, espasmos musculares y fatiga.

Interrupción y reducción de la dosis debido a Reacciones Adversas (RAs): Seis por ciento de los pacientes que recibieron IMBRUVICA^® en el estudio de MW suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis y se produjeron en el 11% de los pacientes.

Las reacciones adversas se describen a continuación en la Tabla 15, reflejan la exposición a IMBRUVICA^® con una duración media de 11.7 meses en el estudio MW.

* Incluye múltiples términos de reacciones adversas.


Datos posteriores a la comercialización: Además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos y que se listan anteriormente, se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización (Tabla 16). Debido a que estas reacciones fueron reportadas de manera voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Se proporcionan las frecuencias de acuerdo a la siguiente convención:

En la Tabla 16, se presentan las reacciones adversas por categoría de frecuencia con base en la incidencia en los estudios clínicos de estudios epidemiológicos, cuando estos se conocen.

* Incluye múltiples términos de las reacciones adversas.

Vía de administración: Oral.

Dosis: IMBRUVICA^® debe administrarse por la vía oral una vez al día con un vaso con agua, aproximadamente a la misma hora todos los días. Las cápsulas se deben tragar completas con agua y no se deben de abrir, romper o masticar. IMBRUVICA^® no se debe tomar con jugo de toronja.

La administración de IMBRUVICA^® deberá continuarse hasta la progresión de la enfermedad o hasta que no sea tolerado por el paciente.

Linfoma de células del manto: La dosis recomendada de IMBRUVICA^® para LCM es de 560 mg (cuatro cápsulas de 140 mg) una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que no sea tolerado por el paciente.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLP)/Macroglobulinemia de Waldenström (MW):

• La dosis recomendada de IMBRUVICA^® para LLC/LLP o MW: Es de 420 mg (tres cápsulas de 140 mg) una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que no sea tolerado por el paciente.
  

La dosis recomendada de IMBRUVICA^® para la LLC/LLP cuando se utiliza en combinación con bendamustina y rituximab (BR) (administrada cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos) es de 420 mg (tres cápsulas de 140 mg) por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta que no sea tolerado por el paciente.

Para obtener información adicional relativa a la BR, consulte la información de prescripción correspondiente para BR.

Guías de modificación de la dosis: Se requieren modificaciones de la dosis para el uso concomitante de inhibidores moderados y fuertes de CYP3A ya que éstos pueden aumentar la exposición de ibrutinib (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

El tratamiento con IMBRUVICA^® debería suspenderse para cualquier nuevo inicio o empeoramiento de toxicidades no hematológica Grado ≥ 3, neutropenia Grado ≥ 3 con infección o fiebre o toxicidad hematológica Grado 4.

Una vez que los síntomas de la toxicidad se han resuelto a grado 1 o al nivel basal (recuperación), el tratamiento con IMBRUVICA^® puede ser reiniciado a la dosis inicial. Si la toxicidad vuelve a ocurrir, reducir la dosis en una cápsula (140 mg por día). Se puede considerar una segunda reducción de la dosis en 140 mg según sea necesario. Si estas toxicidades persisten o recurren después de dos reducciones de la dosis, descontinuar IMBRUVICA^®.

Las modificaciones recomendadas de la dosis para estas toxicidades se describen a continuación:

Dosis omitida: Si el paciente omite una dosis, ésta se puede tomar tan pronto como sea posible en el mismo día con un regreso al programa normal al siguiente día. El paciente no deberá tomar cápsulas adicionales para compensar la dosis omitida.

Poblaciones especiales:

Pediátricos (18 años de edad y menores): Aún no se ha evaluado la seguridad y eficacia de IMBRUVICA^® en niños.

Deterioro renal: lbrutinib se depura mínimamente por vía renal. No se han conducido estudios clínicos específicos en pacientes con deterioro renal. Pacientes con deterioro leve o moderado fueron tratados en los estudios clínicos de IMBRUVICA^®. No se necesita ajuste de dosis para pacientes con deterioro renal leve o moderado (depuración de creatinina mayor que 30 mL/min). Se debe mantener la hidratación y se deben monitorear periódicamente los niveles de creatinina sérica. No existen datos en pacientes con deterioro renal severo o pacientes en diálisis.

Deterioro hepático: Ibrutinib se metaboliza en el hígado. En un estudio en pacientes con deterioro hepático, los resultados demostraron un incremento en la exposición a ibrutinib. Para pacientes con deterioro hepático leve (Child-Pugh clase A), la dosis recomendada de tratamiento es de 280 mg diarios (dos capsulas). Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) la dosis recomendada es de 140 mg diarios (una cápsula). Monitorizar los signos de toxicidad por IMBRUVICA^® y seguir las guías de modificación de dosis cuando se requiera. No está recomendado administrar IMBRUVICA^® en pacientes con deterioro hepático severo (Child-Pugh clase C).