Cada tableta contiene:

Afatinib dimaleato equivalente a........ 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg
de Afatinib

Excipiente cbp ................................ 1 tableta

GIOTRIF^® está indicado para el tratamiento de pacientes con:

• Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutación(es) del gen del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico que incluye un aumento en la sobrevida global (SG) en el subgrupo de pacientes con deleción 19.
• Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico de histología escamosa con progresión posterior a cuatro ciclos de quimioterapia basada en sales de platino.

GIOTRIF^® está contraindicado en:

• Pacientes con hipersensibilidad conocida a afatinib o a cualquiera de los excipientes.
• Niños y adolescentes.
• Deterioro hepático severo.

La evaluación de seguridad de GIOTRIF^® se basa en datos obtenidos de estudios clínicos y de la experiencia posterior a la comercialización.

Estudios controlados: En el estudio pivote LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 pacientes no tratados previamente con un EGFR TKI fueron tratados con GIOTRIF^® con una dosis inicial de 40 mg administrada una vez al día. Un total de 111 pacientes fueron tratados con pemetrexed/cisplatino. La incidencia general de reacciones adversas al fármaco (ADRs) en los pacientes tratados con 40 mg de GIOTRIF^® una vez al día fue similar a la observada con pemetrexed/cisplatino (100% vs. 96%). La incidencia de ADRs de diarrea (95% vs. 15%) y de erupción cutánea/acné (89% vs. 6%) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF^® que en aquellos tratados con pemetrexed/cisplatino, respectivamente. En el 57% de los pacientes tratados con GIOTRIF^® se efectuaron reducciones de dosis a raíz de ADRs. Las reducciones de la dosis observadas en el conjunto de pacientes condujo a una menor frecuencia de eventos adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la frecuencia de la diarrea, independientemente de la causalidad, se redujo del 96% al 52%).

La discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue menor en los pacientes que recibieron 40 mg de GIOTRIF^® una vez al día en comparación con aquellos que recibieron pemetrexed/cisplatino (8% vs. 12%). En los pacientes tratados con GIOTRIF^®, las tasas de discontinuaciones debido a ADRs de diarrea y erupción cutánea/acné fueron del 1,3% y del 0%, respectivamente.

En el estudio de aval controlado con placebo, LUX-Lung 1 (1200.23), un total de 390 pacientes tratados previamente con un EGFR TKI fueron aleatorizados a GIOTRIF^® y recibieron una dosis inicial de 50 mg una vez al día. Un total de 195 pacientes recibieron placebo. La incidencia general de ADRs en los pacientes tratados con 50 mg de GIOTRIF^® una vez al día fue superior que en aquellos que recibieron placebo (95% vs. 38%). La incidencia de ADRs de diarrea (85% vs. 6%) y de erupción cutánea/acné (77% vs. 13%) fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF^®. En el 38% de los pacientes tratados con GIOTRIF^® hubo reducciones de dosis a raíz de ADRs. Las reducciones de la dosis observadas en el conjunto de pacientes condujo a una menor frecuencia de eventos adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la frecuencia de la diarrea, independientemente de la causalidad, se redujo del 87% al 49%).

La tasa de discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue más alta en los pacientes que recibieron 50 mg de GIOTRIF^® una vez al día en comparación con aquellos que recibieron placebo (8% vs. <1%). En los pacientes tratados con GIOTRIF^®, las tasas de discontinuaciones como consecuencia de eventos de diarrea y erupción cutánea/acné fueron del 3,6% y del 1,8%, respectivamente.

En el estudio pivote LUX-Lung 8 (1200.125), un total de  392  pacientes  con  CPCNP escamoso fueron tratados con GIOTRIF^® con una dosis inicial de 40 mg administrada una vez al día y un total de 395 pacientes fueron tratados con 150 mg de erlotinib una vez al  día. Después del primer ciclo de tratamiento (28 días) se ajustó la dosis de GIOTRIF^® a 50 mg en 39 (10%) pacientes. La incidencia general de ADR en los pacientes tratados con GIOTRIF^® o erlotinib fue del 93% vs. 81% respectivamente. La incidencia de ADR de diarrea fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF^® en comparación con aquellos que recibieron erlotinib (70% vs. 33%), mientras que la incidencia de exantema/acné fue similar  en ambos  grupos (67% vs. 67%). En el 27% de los pacientes tratados con GIOTRIF^® hubo reducciones  de dosis. El tratamiento se discontinuó a raíz de ADR en el 11% de los pacientes tratados con GIOTRIF^®, y en el 5% de los pacientes tratados con erlotinib.

Todos los estudios de CPCNP con dosis diarias de 40 mg o 50 mg de GIOTRIF^®: La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF^® se evaluó con dosis iniciales de 40 mg o 50 mg administradas una vez al día en análisis combinados de estudios de CPCNP en pacientes con mutaciones del EGFR o enriquecidos por las mismas. El tipo de histología predominante en esta población en pacientes fue el adenocarcinoma de pulmón. En general, los tipos de ADRs estuvieron generalmente asociados con el modo de acción inhibitorio del EGFR que posee afatinib. El perfil de ADRs obtenido del análisis combinado de pacientes expuestos a 40 mg o 50 mg de GIOTRIF^® una vez al día es concordante con el observado en los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1, respectivamente. Las ADRs de Grado 1 ó 2 de los CTCAE se produjeron en el 58,8% y en el 53,1% de los pacientes tratados con 40 mg y 50 mg de GIOTRIF^®, respectivamente. Para ambas dosis, en estas 2 poblaciones de pacientes diferentes, la mayoría de las ADRs fueron Grado 1 ó 2 de los CTCAE y fueron manejables, según se describe en las secciones “Dosis y vía de administración” y “Advertencias y precauciones especiales”. Las ADRs de Grado 3 o 4 de los CTCAE se produjeron en el 38% y en el 41% de los pacientes tratados con 40 mg y 50 mg de GIOTRIF^®, respectivamente. Las ADRs de Grado 3 de los CTCAE fueron también manejables, como se describe en las secciones “Dosis y Vía de Administración” y “Advertencias y Precauciones Especiales”, lo que se vio reflejado en las bajas tasas de discontinuación del tratamiento debido a ADRs observadas para ambas dosis iniciales (7% y 11,7%).

En la Tabla 2 se proporciona un resumen de las ADRs frecuentes de diarrea y erupción cutánea/acné en una población con CPCNP positivo para mutación del EGFR o enriquecida por la misma, tratada con GIOTRIF^® como monoterapia.

De los pacientes que recibieron una dosis inicial de 40 mg, 1 (0,24%) tuvo en evento de erupción cutánea/acné de Grado 4. Entre los pacientes que recibieron una dosis inicial de 50 mg, 1 (0,1%) tuvo en evento de erupción cutánea/acné de Grado 4, y 3 (0,2%) tuvieron diarrea de Grado 4.

La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF se evaluó en el estudio LUX-Lung 8 en pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas que recibieron una dosis inicial de 40 mg. Las ADR más frecuentes estuvieron asociadas con el modo de acción inhibitorio del EGFR que posee GIOTRIF^® y fueron concordantes con las observadas en los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1 en pacientes con adenocarcinoma de pulmón. La mayoría de los pacientes con ADR (65%) tuvo eventos de Grado 1 o 2. La ADR de Grado 3 / 4 de los CTCAE de diarrea se produjo en el 9.9% / 0,5% de los pacientes. La tasa de exantema de grado 3 de los CTCAE relacionada con el fármaco fue del 5,9%. Las ADR condujeron a la discontinuación del tratamiento en el 11% de los pacientes. La discontinuación del tratamiento debido a las ADR de diarrea, y exantema/acné dependientemente del grado de severidad se produjo en el 3,8% y el 2,0% de los pacientes.

En la Tabla 7 se presentan las ADRs clasificadas por SOC y términos preferentes del MedDRA reportados a partir de cualquiera de los grupos de dosis de GIOTRIF^®, ordenados por población, obtenidos a partir del total de estudios de CPCNP, con dosis iniciales diarias de 40 mg y 50 mg de GIOTRIF^®.

Tabla 7: Efectos secundarios identificados a partir del total de estudios de CPCNP con dosis diarias iniciales de 40 mg y 50 mg de GIOTRIF^® como monoterapia y de la experiencia posterior a la comercialización:

Infecciones e infestaciones:

• Paroniquia
• Cistitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Disminución del apetito
• Deshidratación
• Hipopotasemia

Trastornos del sistema nervioso:

• Disgeusia

Trastornos oculares:

• Conjuntivitis
• Sequedad ocular
• Queratitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Epistaxis
• Rinorrea
• Enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinales:

• Diarrea
• Estomatitis
• Queilitis
• Dispepsia
• Náuseas
• Vómitos
• Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares:

• Elevación de la alanina aminotransferasa
• Elevación de la aspartato aminotransferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Erupción cutánea
• Dermatitis acneiforme
• Prurito
• Piel seca
• Alteraciones en las uñas 
• Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
• Síndrome de Stevens-Johnson*
• Necrólisis epidémica tóxica*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

• Espasmos musculares

Trastornos renales y urinarios:

• Deterioro renal / Insuficiencia renal

Trastornos generales y afecciones del sitio de administración:

• Pirexia

Investigaciones:

• Descenso de peso

* Derivados de la experiencia posterior a la comercialización.

GIOTRIF^® se debe administrar sin alimentos. No se deben consumir alimentos al menos 3 horas antes y 1 horas después, como mínimo, de haber tomado GIOTRIF^® (ver “Interacciones” y “Farmacocinética”). Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua.

El tratamiento con GIOTRIF^® se debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente ya no lo tolere (ver Tabla 8 a continuación).

Aumento escalonado de dosis: Se puede considerar un aumento escalonado de dosis hasta un máximo de 50 mg/día en los pacientes que toleren una dosis inicial de 40 mg/día (es decir, ausencia de diarrea, exantema, estomatitis y otros eventos relacionados con el fármaco de Grado > 1 según los CTCAE) en el primer ciclo de tratamiento (para la definición de ciclo de tratamiento ver “Farmacocinética y Farmacodinamia”). La dosis no se debe ajustar en los pacientes con una reducción de dosis anterior. No esta recomendado el aumento escalonado de dosis en pacientes tratados previamente con un EGFR TKI.

La dosis diaria máxima en todos los casos es 50 mg. 

Ajuste de dosis por reacciones adversas: Las reacciones adversas al medicamento sintomáticas (p. ej., diarrea severa/persistente o reacciones adversas cutáneas) pueden manejarse exitosamente mediante la interrupción del tratamiento y la implementación de reducciones de la dosis de GIOTRIF^® según se detalla en la Tabla 8 (ver “Efectos Secundarios”; para más detalles sobre el manejo de los eventos adversos (AEs) específicos relacionados con el medicamento, ver “Advertencias y Precauciones Especiales”).

Si un paciente presenta un cuadro de síntomas respiratorios agudo o un empeoramiento de tales síntomas, se debe considerar la posibilidad de enfermedad pulmonar intersticial (interstitial lung disease, ILD), en cuyo caso GIOTRIF^® debe interrumpirse hasta tanto esté disponible el resultado de la evaluación. Si se diagnostica ILD, GIOTRIF^® se debe discontinuar y se debe instaurar el tratamiento adecuado, según sea necesario (ver “Advertencias y Precauciones Especiales”).

Dosis omitidas: Si se omite una dosis de GIOTRIF^®, se debe tomar durante el mismo día tan pronto como el paciente lo recuerde.  No obstante, si la próxima dosis programada se debe tomar dentro de las 8 horas, entonces la dosis omitida se debe saltear.

Pacientes con deterioro renal: La exposición a afatinib se encontró incrementada en pacientes con deterioro renal moderado o severo (ver sección “Farmacocinética y Farmacodinamia”). No fue necesario ajustar dosis inicial en pacientes con deterioro renal leve, moderado o severo (TFGe 15-29 mL/min). Se debe monitorear a los pacientes con deterioro renal severo y se debe ajustar GIOTRIF^® si la dosis no es tolerada. El tratamiento con GIOTRIF^® en pacientes con una TFGe < 15 mL/min o en diálisis no está recomendado.

Pacientes con deterioro hepático: La exposición a afatinib no cambia significativamente en pacientes con deterioro hepático leve (Child Pugh A) o moderado (Child Pugh B) (ver “Farmacocinética”). No es necesario realizar ajustes en la dosis inicial en los pacientes con deterioro hepático leve o moderado. GIOTRIF^® no ha sido estudiado en pacientes con deterioro hepático severo (Child Pugh C). No está recomendado el tratamiento con GIOTRIF^® en esta población.

Edad, raza, sexo: No es necesario ningún ajuste de dosis en función de la edad, la raza o el sexo del paciente (ver “Farmacocinética”).

Población pediátrica: La seguridad y la eficacia de GIOTRIF^® no han sido estudiadas en pacientes pediátricos. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con GIOTRIF^® en niños o adolescentes.

Uso de inhibidores de la glucoproteína P (P-gp): En el caso de que sea necesario el tratamiento con inhibidores de la P-gp, los mismos deben administrarse en forma simultánea con GIOTRIF^® o después de la toma de este fármaco (ver “Advertencias y Precauciones Especiales”, “Interacciones” y “Farmacocinética”). 

Método alternativo de administración: Si no es posible administrar los comprimidos enteros, los comprimidos de GIOTRIF^® se pueden disolver en aproximadamente 100 ml de agua sin gas. No se deben usar otros líquidos. El comprimido debe colocarse en el agua, sin aplastarlo, y se debe revolver de tanto en tanto el líquido durante 15 minutos hasta que el comprimido se desintegre en partículas muy pequeñas. La dispersión se debe ingerir de inmediato. El vaso se debe enjuagar con aproximadamente 100 ml de agua, que también se debe beber. La dispersión también se puede administrar mediante una sonda gástrica.