Polvo Liofilizado para reconstitución.

Cada frasco ámpula contiene:

Blinatumomab .............. 35 mcg

Excipientes .................. c.s.

Hipersensibilidad: Blincyto^® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al blinatumomab u otro componente de la formulación del producto.

Las siguientes reacciones adversas se discuten a mayor detalle en la sección de Precauciones Generales:

• Síndrome de liberación de citocinas
• Toxicidad neurológica
• Infecciones
• Síndrome de lisis tumoral
• Neutropenia y neutropenia febril
• Efectos en la habilidad para manejar y usar maquinaria
• Enzimas hepáticas elevadas
• Leucoencefalopatía
• Errores en la preparación y administración

Experiencia en Estudios Clínicos: Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco, ya que puede no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Los datos de seguridad descritos en esta sección reflejan la exposición a blinatumomab en los estudios clínicos en los que 212 pacientes con ALL reincidente o refractaria recibieron hasta 28 mcg/día. Todos los pacientes recibieron al menos una dosis de blinatumomab. La mediana de edad de la población de estudio fue 37 años (rango: 18 a 79 años), 63% fueron hombres, 79% fueron Blancos, 3% fueron Asiáticos, y 3% fueron Negros o Afroamericanos.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 20%) fueron pirexia (62%), dolor de cabeza (36%), edema periférico (25%), neutropenia febril (25%), náusea (25%), hipocalemia (23%), y estreñimiento (20%).

Las reacciones adversas serias fueron reportadas en 65% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más comunes (≥ 2%) incluyeron neutropenia febril, pirexia, neumonía, septicemia, neutropenia, infección relacionada con el dispositivo, temblores, encefalopatía,  infección, sobredosis, confusión, bacteremia Staphylococcal y dolor de cabeza.

Las reacciones adversas Grado 3 o mayores fueron reportadas en el 80% de los pacientes. Se discontinuo  la terapia debido a reacciones adversas en el 18% de pacientes tratados con blinatumomab. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas como la razón para discontinuación del tratamiento incluyeron encefalopatía y sepsis. Los eventos adversos fatales ocurrieron en el 15% de pacientes. La mayoría de estos eventos fueron infecciones. Ningún evento fatal ocurrió en el tratamiento de pacientes en remisión.

Las reacciones adversas con ≥ 10% de incidencia para cualquier grado o ≥ 5% de incidencia para grado 3 o mayor están resumidas en la Tabla 2.

¹ Clasificación basada en los Criterios de Terminología Común NCI para Eventos Adversos  (CTCAE) versión 4.0.
² Diarrea incluye los siguientes términos: colitis, diarrea, enteritis, y colitis neutropénica.
³ Temblor incluye los siguientes términos: temblor en reposo y temblor.
⁴ Disnea incluye los siguientes términos: insuficiencia respiratoria aguda, hiperactividad bronquial, broncoespasmo, disnea, disnea de esfuerzo, dificultad respiratoria, insuficiencia respiratoria, y resuello.
⁵ Erupción cutánea incluye los siguientes términos: eritema, erupción cutánea, erupción cutánea eritematosa, erupción cutánea generalizada, erupción cutánea macular, erupción cutánea máculo-papular, erupción cutánea papular, y erupción cutánea vesicular.

Reacciones adversas importantes adicionales que no cumplieron con el umbral de criterios para inclusión en la Tabla 2 fueron:

• Trastornos de sangre y sistema linfático: leucocitosis (2%), linfopenia (1%)
• Trastornos cardiacos: taquicardia (8%)
• Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración: edema (5%)
• Trastornos del sistema inmune: tormenta de citocinas (1%)
• Investigaciones: disminución de inmunoglobulinas (9%), aumento de bilirrubina en sangre (8%), aumento de gamma-glutamil-transferasa (6%), aumento de enzimas hepáticas (1%)
• Trastornos del metabolismo y nutricionales: síndrome de lisis tumoral  (4%), hipoalbuminemia (4%)
• Trastornos del sistema nervioso: encefalopatía (5%), parestesia (5%), afasia (4%), convulsión (2%), deterioro de la memoria (2%), trastorno cognitivo (1%), trastorno del habla (< 1%)
• Trastornos psiquiátricos: confusión (7%), desorientación (3%)
• Trastornos vasculares: síndrome de fuga capilar (< 1%).

Reacciones de hipersensibilidad relacionadas al tratamiento con blinatumomab fueron hipersensibilidad (1%) y broncoespasmo (< 1%).

Inmunogenicidad: Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe potencial de inmunogenicidad. La inmunogenicidad de blinatumumab se ha evaluado utilizando una tecnología de detección de electroquimioluminiscencia (ECL) o un inmunoensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) para la detección de enlaces de anticuerpos anti-blinatumumab.. Para los pacientes cuyos sueros dieron positivo en el inmunoensayo, se realizó un ensayo biológico in vitro para detectar los anticuerpos neutralizantes.

En estudios clínicos, menos del 1% de pacientes tratados con blinatumomab dieron positivo para anticuerpos de enlace anti-blinatumomab. Todos los pacientes quienes dieron positivo para anticuerpos de enlace también dieron positivo para anticuerpos neutralizantes anti-blinatumomab.
 
La formación de anticuerpos anti-blinatumomab puede afectar la farmacocinética de blinatumomab. No se observó asociación entre el desarrollo de anticuerpos y la producción de eventos adversos.

Si se sospecha formación de anticuerpos anti-blinatumomab clínicamente significativa, contacte a Amgen al  (5255) 44-24-45-55, para discutir la prueba de anticuerpos.

La detección de la formación de anticuerpos anti-blinatumomab es muy dependiente de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia de positividad para anticuerpos observada (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluida la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra blinatumomab con la incidencia de anticuerpos contra otros productos, podría ser engañosa.

Se recomienda hospitalización para los primeros 9 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo. Para todos los inicios y reinicios de ciclos subsecuentes (p. ej., si el tratamiento es interrumpido por 4 o más horas), se recomienda supervisión de un profesional del cuidado de la salud u hospitalización.

No purgar la línea de infusión de blinatumomab especialmente cuando se cambian las bolsas de perfusión. Purgar cuando se cambian las bolsas o al término de la perfusión puede resultar en exceso de dosificación y complicaciones. Han ocurrido errores en la preparación y administración resultando en sobredosis [ver Dosis y Vía de Administración y Precauciones Generales].

Dosis

• Un ciclo único de tratamiento con blinatumomab consiste de 4 semanas de infusión  intravenosa continua seguida por un intervalo de 2-semanas libres de tratamiento.
• Para pacientes de al menos 45 kg de peso: 
  — En el Ciclo 1, administrar blinatumomab en dosis de 9 mcg/día los Días 1–7 y en dosis de 28 mcg/día los Días 8–28.
  — Para ciclos subsecuentes, administrar blinatumomab en dosis de 28 mcg/día los Días 1–28.
• Permita al menos 2 semanas de tratamiento libre entre los ciclos de blinatumomab.
• Un curso de tratamiento consiste de hasta 2 ciclos de blinatumomab para inducción seguidos por 3 ciclos adicionales para consolidación del tratamiento (hasta un total de 5 ciclos). 

Administración:

• Pre-medicar con dexametasona 20 mg intravenosamente 1 hora antes de la primera dosis de blinatumomab de cada ciclo, antes de un paso de dosis (tal como Ciclo 1 día 8), o cuando se reinicia una perfusión después de una interrupción de 4 o más horas.
• Administrar blinatumomab como una infusión intravenosa continua con una tasa de flujo constante usando una bomba de infusión. La bomba deberá ser programable, que se pueda cerrar, no-elastomérica, y tener una alarma.
• Las bolsas de perfusión de blinatumomab deberán ser perfundidas en un periodo de 24 o 48 horas.  Perfundir el total de 240 mL de la solución de blinatumomab  acorde a las instrucciones en la etiqueta de la bolsa en una de las siguientes tasas de perfusión constantes:
  — Tasa de perfusión de 10 mL/h por una duración de 24 horas, O
  — Tasa de perfusión de 5 mL/h por una duración de 48 horas
• La solución de blinatumomab para infusión debe ser administrada usando tubo intravenoso que contenga un filtro en línea, estéril, no-pirogénico, de bajo enlace a proteína, de 0.2 micrones.
• Nota Importante: No purgar la línea de perfusión, especialmente cuando se cambian las bolsas de infusión. Purgar cuando se cambien las bolsas o al finalizar la infusión puede resultar en exceso de dosificación. Blinatumomab deberá ser perfundido a través de un lumen dedicado.
• Al final de la perfusión, cualquier solución no usada de blinatumomab en la bolsa IV y en las líneas IV deberá ser desechada de acuerdo con los requerimientos locales. 

Ajustes de la Dosis: Si la interrupción después de un evento adverso no es mayor a 7 días, continuar el mismo ciclo para un total de 28 días de perfusión inclusive de días antes y después de la interrupción de dicho ciclo. Si una interrupción debida a un evento adverso es mayor a 7 días, iniciar un nuevo ciclo.

* Basado en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE). Grado 3 es severo, y Grado 4 es de riesgo para la vida. 

Reconstitución y Preparación de la solución para infusión: Es de gran importancia que las instrucciones para la preparación (incluida la mezcla) y la administración proporcionadas en esta sección, se sigan de manera estricta para minimizar errores de preparación (incluidas dosis menores o sobredosis) [ver Precauciones Generales].

Llame al (5255) 44-24-45-55 si tiene alguna pregunta acerca de la reconstitución y preparación de blinatumomab.

Reunir Suministros:

NOTA: 1 empaque de  Blincyto^® incluye 1 frasco ámpula de blinatumomab y 1 frasco ámpula de solución estabilizadora IV.

Antes de la preparación, asegúrese de tener listos los siguientes suministros:

• 1 empaque de Blincyto^® para preparación de una dosis de 9 mcg/día perfundida en un periodo de 24 horas a una tasa de 10 mL/h, una dosis de 9 mcg/día perfundida en un periodo de 48 horas a una tasa de 5 mL/h, y una dosis de 28 mcg/día perfundida en un periodo de 24 horas a una tasa de 10 mL/h
• 2 paquetes de Blincyto^® para preparación de una dosis de 28 mcg/día perfundida en un periodo de 48 horas a una tasa de 5 mL/h

Los siguientes suministros también se requieren, pero no están incluidos en el paquete:

• Jeringas estériles y desechables de uso único
• Agujas del 21- a 23- (recomendado)
• Agua para Inyección Estéril y Libre de Conservadores
• Bolsa de 250 mL de Cloruro de Sodio IV al 0.9%
  • Para minimizar el número de transferencias asépticas, se recomienda usar una bolsa precargada de 250 mL IV. Las bolsas precargadas de 250 mL IV contienen típicamente un sobrellenado que alcanza un volumen total entre 265 y 275 mL. Los cálculos de dosis para blinatumomab proporcionados en las secciones A-D están basados en un volumen de inicio de 265 mL a 275 mL de Cloruro de Sodio al 0.9%.
  • Usar solamente bolsas de infusión/casete de bombeo de poliolefina, PVC no-di-etilhexilftalato (no-DEHP), o etil vinil acetato (EVA).
• Tubo para vía Intravenosa de poliolefina, PVC no-DEHP, o EVA con filtro en-línea, estéril, no-  pirogénico, y de bajo enlace a proteína de 0.2 micrones
  • Asegurar que los tubos para vía Intravenosa sea compatible con la bomba para perfusión.

Preparación Aséptica: La técnica aséptica deber ser estrictamente observada cuando se prepara la solución para perfusión dado que los viales de Blincyto^® no contienen conservadores antimicrobianos. Para prevenir contaminación accidental, preparar Blincyto^®  acorde a los estándares asépticos, incluyendo pero no limitado a:

• La preparación debe ser hecha en una campana de flujo laminar.
• El área de adición de la mezcla deberá tener las especificaciones ambientales apropiadas, confirmadas mediante un monitoreo periódico.
• El personal deberá ser capacitado de manera apropiada en manipulaciones asépticas y agregaciones de mezclas de fármacos oncológicos.
• El personal deberá usar la vestimenta y los guates de protección apropiados.
• Los guantes y las superficies deberán estar desinfectadas.

Consideraciones especiales de apoyo para la preparación exacta

• La solución estabilizadora IV está incluida en el empaque de blinatumomab y se utiliza para recubrir la bolsa IV prellenada, antes de la adición de blinatumomab reconstituido para evitar la adhesión de blinatumomab a la bolsa y a las líneas IV. Por lo tanto, agregue solución estabilizadora IV a la bolsa que contiene cloruro de sodio al 0.9%. No utilice la solución estabilizadora IV para reconstituir blinatumomab.
• El volumen total de blinatumomab mezclado será mayor que el volumen administrado al paciente (240 mL), considerando el volumen utilizado para purgar la línea IV y asegurando que el paciente recibirá la dosis completa de blinatumomab.
• Cuando se prepare una bolsa IV, extraer el aire de la bolsa. Esto es particularmente importante durante la utilización de una bomba para infusión ambulatoria.
• Utilice los volúmenes específicos descritos en las instrucciones de mezcla para minimizar errores de cálculo.

Preparación de la solución para infusión Blinatumomab utilizando una bolsa IV prellenada con 250 mL de cloruro de sodio al 0.9%: Las instrucciones de mezcla específicas y el tiempo de infusión se proporcionan para cada dosis y tiempo de infusión. Verifique la dosis prescrita y el tiempo de infusión de blinatumomab e identifique la sección de preparación de la dosis adecuada listada a continuación. Siga los pasos para reconstituir blinatumomab y preparar la bolsa IV.

• Ver Sección A para infusión de 9 mcg/día durante 24 horas a una velocidad de 10 mL/h.
• Ver Sección B para infusión de 9 mcg/día, durante 48 horas a una velocidad de 5 mL/h.
• Ver Sección C para infusión de 28 mcg/día, durante 24 horas a una velocidad de 10 mL/h.
• Ver Sección D para infusión de 28 mcg/día, durante 48 horas a una velocidad de 5 mL/h.

A. Preparación de blinatumomab 9 mcg/día administrado mediante infusión durante 24 horas a una velocidad de 10 mL/h

1. Utilice una bolsa IV prellenada con 250 mL de cloruro de sodio al 0.9%. Las bolsas prellenadas con 250 mL usualmente contienen sobrellenado para un volumen total de 265 a 275 mL. Si es necesario ajuste el volumen de la bolsa IV, agregando o extrayendo el cloruro de sodio al 0.9% para obtener un volumen inicial entre 265 y 275 mL.
2. Utilizando una jeringa de 10 mL, transfiera asépticamente 5.5 mL de la Solución Estabilizadora IV a la bolsa IV con cloruro de sodio al 0.9%. Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar la formación de espuma. Deseche el frasco ámpula con la  Solución Estabilizadora IV  restante.
3. Utilizando una jeringa de 5 mL, reconstituya un frasco ámpula de blinatumomab empleando 3 mL de agua para inyección estéril sin conservadores. Dirija el agua para inyección estéril sin conservadores hacia los lados del frasco ámpula durante la reconstitución. Mueva en espiral suavemente el contenido para evitar el exceso de espuma. No agite.
   • No reconstituya blinatumomab con la Solución Estabilizadora IV.
   • La adición del Agua para Inyección estéril sin conservadores al polvo liofilizado produce una concentración final de blinatumomab de 12.5 mcg/mL.
4. Inspeccione visualmente la solución reconstituida con relación a la presencia de materia suspendida y decoloración, durante la reconstitución y antes de la infusión. La solución resultante debe ser clara a levemente opalescente, incolora a levemente amarilla. No utilice si la solución se torna turbia o se precipita.
5. Utilice una jeringa de 1 mL, transfiera asépticamente 0.83 mL de blinatumomab reconstituido dentro de la bolsa IV. Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar formación de espuma.
6. Bajo condiciones asépticas, coloque el tubo IV a la bolsa IV con el filtro en línea estéril de 0.2 micras.
7. Retire el aire de la bolsa IV y purgue la línea IV únicamente con la solución preparada para infusión. No purgue con cloruro de sodio al 0.9%.
8. Almacene a 2°C – 8°C si no se utiliza inmediatamente.

B. Preparación de blinatumomab 9 mcg/día administrado mediante infusión durante 48 horas a una velocidad de 5 mL/h

1. Utilice una bolsa IV prellenada con 250 mL de cloruro de sodio al 0.9%. Las bolsas prellenadas con 250 mL usualmente contienen sobrellenado para un volumen total de 265 a 275 mL. Si es necesario ajuste el volumen de la bolsa IV agregando o extrayendo el cloruro de sodio al 0.9%, para obtener un volumen inicial entre 265 y 275 mL.
2. Utilizando una jeringa de 10 mL, transfiera asépticamente 5.5 mL de la Solución Estabilizadora IV a la bolsa IV con cloruro de sodio al 0.9%. Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar la formación de espuma. Deseche el frasco ámpula con la Solución Estabilizadora IV restante.
3. Utilizando una jeringa de 5 mL reconstituya un frasco ámpula  de blinatumomab, empleando 3 mL de agua para inyección estéril sin conservadores. Dirija el agua para inyección estéril sin conservadores hacia los lados del frasco ámpula durante la reconstitución. Mueva en espiral suavemente el contenido para evitar el exceso de espuma. No agite.
   • No reconstituya blinatumomab con la Solución Estabilizadora IV.
   • La adición del Agua para Inyección estéril sin conservadores al polvo liofilizado produce una concentración final de blinatumomab de 12.5 mcg/mL.
4. Inspeccione visualmente la solución reconstituida con relación a la presencia de materia suspendida y decoloración, durante la reconstitución y antes de la infusión. La solución resultante debe ser clara a levemente opalescente, incolora a levemente amarilla. No utilice si la solución se torna turbia o se precipita.
5. Utilice una jeringa de 3 mL, transfiera asépticamente 1.7 mL de blinatumomab reconstituido dentro de la bolsa IV. Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar formación de espuma.
6. Bajo condiciones asépticas, coloque el tubo IV a la bolsa IV con el filtro en línea estéril de 0.2 micras.
7. Retire el aire de la bolsa IV y purgue la línea IV únicamente con la solución preparada para infusión. No purgue con cloruro de sodio al 0.9%.
8. Almacene a 2°C – 8°C si no se utiliza inmediatamente.

C. Preparación de blinatumomab 28 mcg/día administrado mediante infusión durante 24 horas a una velocidad de 10 mL/h

1. Utilice una bolsa IV prellenada con 250 mL de cloruro de sodio al 0.9%. Las bolsas prellenadas con 250 mL usualmente contienen sobrellenado para un volumen total de 265 a 275 mL. Si es necesario ajuste el volumen de la bolsa IV, agregando o extrayendo el cloruro de sodio al 0.9%, para obtener un volumen inicial entre 265 y 275 mL.
2. Utilizando una jeringa de 10 mL, transfiera asépticamente 5.6 mL de la Solución Estabilizadora IV a la bolsa IV de cloruro de sodio al 0.9%. Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar la formación de espuma. Deseche el frasco ámpula con la  Solución Estabilizadora IV  restante.
3. Utilizando una jeringa de 5 mL, reconstituya un frasco ámpula de blinatumomab, empleando 3 mL de Agua para Inyección estéril sin conservadores. Dirija el agua para inyección estéril sin conservadores hacia los lados del frasco ámpula durante la reconstitución. Mueva en espiral suavemente el contenido para evitar el exceso de espuma. No agite.
   • No reconstituya blinatumomab con la solución Estabilizadora IV.
   • La adición del Agua para Inyección estéril sin conservadores al polvo liofilizado produce una concentración final de blinatumomab de 12.5 mcg/mL.
4. Inspeccione visualmente la solución reconstituida, con relación a la presencia de materia suspendida y decoloración, durante la reconstitución y antes de la infusión. La solución resultante debe ser clara a levemente opalescente, incolora a levemente amarilla. No utilice si la solución se torna turbia o se precipita.
5. Utilice una jeringa de 3 mL, transfiera asépticamente 2.6 mL de blinatumomab reconstituido dentro de la bolsa IV. Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar formación de espuma.
6. Bajo condiciones asépticas, coloque el tubo IV a la bolsa IV con el filtro en línea estéril de 0.2 micras.
7. Retire el aire de la bolsa IV y purgue la línea IV únicamente con la solución preparada para infusión. No purgue con cloruro de sodio al 0.9%.
8. Almacene a 2°C – 8°C si no se utiliza inmediatamente.

D. Preparación de blinatumomab 28 mcg/día administrado mediante infusión durante 48 horas a una velocidad de 5 mL/h

1. Utilice una bolsa IV prellenada con 250 mL de cloruro de sodio al 0.9%. Las bolsas prellenadas con 250 mL usualmente contienen sobrellenado para un volumen total de 265 a 275 mL. Si es necesario ajuste el volumen de la bolsa IV, agregando o extrayendo el cloruro de sodio al 0.9%, para obtener un volumen inicial entre 265 y 275 mL.
2. Utilizando una jeringa de 10 mL, transfiera asépticamente 5.6 mL de la Solución Estabilizadora IV a la bolsa IV con cloruro de sodio al 0.9%. Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar la formación de espuma. Deseche el frasco ámpula con la  Solución Estabilizadora IV  restante.
3. Utilice dos frascos ámpula de blinatumomab. Utilizando una jeringa de 5 mL, reconstituya un frasco ámpula de blinatumomab, empleando 3 mL de Agua para Inyección estéril sin conservadores. Dirija el agua para inyección estéril sin conservadores hacia los lados del frasco ámpula durante la reconstitución. Mueva en espiral suavemente el contenido para evitar el exceso de espuma. No agite.
   • No reconstituya blinatumomab con la Solución Estabilizadora IV.
   • La adición del Agua para Inyección estéril sin conservadores al polvo liofilizado produce una concentración final de blinatumomab de 12.5 mcg/mL.
4. Inspeccione visualmente la solución reconstituida, con relación a la presencia de materia suspendida y decoloración, durante la reconstitución y antes de la infusión. La solución resultante debe ser clara a levemente opalescente, incolora a levemente amarilla. No utilice si la solución se torna turbia o se precipita.
5. Utilice una jeringa de 3 mL, transfiera asépticamente 5.2 mL de blinatumomab reconstituido dentro de la bolsa IV (2.7 mL de un frasco ámpula y los 2.5 mL restantes del segundo frasco ámpula). Mezcle suavemente el contenido de la bolsa para evitar formación de espuma.
6. Bajo condiciones asépticas, coloque el tubo IV a la bolsa IV con el filtro en línea estéril de 0.2 micras.
7. Retire el aire de la bolsa IV y purgue la línea IV únicamente con la solución preparada para infusión. No purgue con cloruro de sodio al 0.9%.
8. Almacene a 2°C – 8°C si no se utiliza inmediatamente.