Afinitor^® está indicado para el tratamiento de:

• Mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos en combinación con un inhibidor de aromatasa, posterior a otra terapia endócrina.
• Pacientes con carcinoma de células renales avanzado.
• Pacientes con tumores neuroendocrinos en estadio avanzado
• Pacientes con angiomiolipoma renal asociado a complejo de esclerosis tuberosa (TSC) que no requiere cirugía inmediata.
• Pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA por sus siglas en inglés) asociado con complejo de esclerosis tuberosa (TS).

Oncología - Resumen del perfil de seguridad: La información de las reacciones adversas se basa en datos de seguridad agrupados en pacientes tratados con Afinitor^® (N = 1175) en estudios clínicos de fase III, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo o con comparador activo, los cuales sirven de base para las indicaciones terapéuticas mencionadas (ver la tala 1 y la sección de Indicaciones Terapéuticas):

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 1/10 y que se sospeche a estar relacionada al tratamiento por el investigador) de los datos de seguridad combinados de la porción de tratamiento a doble ciego de cada uno de los estudios controlados de fase III fueron (en orden decreciente): estomatitis, exantema, fatiga, diarrea, nausea, disminución del apetito, infecciones, anemia, disgeusia, neumonitis, disminución de peso, edema periférico, astenia, epitaxis, prurito, vómito, cefalea, hiperglucemia, tos, hipercolesterolemia, trombocitopenia, y disnea.

Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes (incidencia ≥ 1/100 a < 1/10 y que se sospeche a estar relacionada al tratamiento por el investigador) fueron estomatitis, hiperglucemia, anemia, fatiga, infecciones, neumonitis, diarrea, trombocitopenia, neutropenia, disnea, linfopenia, hipofosfatemia, astenia, aspartato aminotransferasa (AST) incrementada, alanina aminotransferasa (ALT) incrementada y exantema.

Resumen tabulado de las reacciones adversas de los estudios clínicos oncológicos. La Tabla 2 presenta la categoría de frecuencia de las reacciones adversas reportadas en el análisis agrupado de la fase de tratamiento a doble ciego de cada uno de los estudios controlados de fase III mencionados anteriormente.

Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema las reacciones adversas figuran por orden decreciente de frecuencia. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000) muy raras (< 1/10 000); desconocida (la frecuencia no pudo ser estimada de los datos disponibles).

^a Incluye todas las reacciones dentro de la clasificación órgano-sistema “infecciones e infestaciones”, incluyendo frecuentes: neumonía y poco frecuentes: herpes zoster, infecciones y casos aislados de infecciones oportunistas (por ejemplo, aspergillosis, candidiasis y hepatitis B).
^b Incluye diferentes eventos hemorrágicos que no están enlistados individualmente.
^c Incluye muy frecuentes: neumonía y comunes: enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, alveolitis, hemorragia alveolar pulmonar y toxicidad pulmonar.
^d Incluye muy frecuentes: estomatitis, frecuentes: estomatitis aftosa, ulceración de la boca y lengua; poco frecuentes: glositis, glosodinia.
^e Reportado como síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Anomalías de laboratorio de importancia clínica. En los datos de seguridad agrupados de los estudios clínicos a de doble ciego de fase III, las siguientes alteraciones de laboratorio de importancia clínica, nuevas o que empeoran, fueron reportadas con una incidencia de ≥ 1/10 (muy frecuentes, que se enumeran en orden decreciente de frecuencia):

• Hematología: disminución de la hemoglobina, disminución de linfocitos, disminución de leucocitos, disminución de leucocitos, disminución de plaquetas y disminución de neutrófilos (o colectivamente como pancitopenia);
• Química clínica: aumento de la glucosa, aumento del colesterol, aumento de triglicéridos, incremento de la AST, disminución del fosfato, incremento de la ALT, incremento de la creatinina y disminución del potasio.

La mayoría de las anormalidades observadas fueron leves (grado 1) o moderadas (grado 2). Las anormalidades hematológicas y químicas del Grado 3/4 incluyen:

• Hematología: disminución de los linfocitos (muy frecuente); disminución de la hemoglobina, disminución de los neutrófilos, recuento de plaquetas disminuido, disminución de leucocitos sanguíneos (todas frecuentes).
• Química Clínica: glucosa (en ayunas) aumentada, fosfato disminuido, potasio disminuido, AST aumentada, ALT aumentada, creatinina aumentada, colesterol (total) aumentado (todas frecuentes); triglicéridos aumentados (poco frecuente).

Complejo de esclerosis tuberosa(TSC):

Resumen del perfil de seguridad: La información de las reacciones adversas se basa en los datos agrupados de los pacientes con TSC que recibían Afinitor^® (N=241) en 2 estudios clínicos de fase III controlados, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo y de un solo estudio clínico de fase II, no aleatorizado, abierto, de un solo grupo (incluyendo el tratamiento abierto) los cuales sirven como base para las indicaciones mencionadas (ver la tabla 3 y la sección de Indicaciones Terapéuticas):

¹ Estudio abierto de un solo grupo, sin grupo comparador o control.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 1/10 y que se sospeche a estar relacionada al tratamiento por el investigador) de los datos de seguridad agrupados son (en orden decreciente): estomatitis, infecciones del tracto respiratorio superior e hipercolesterolemia.

Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes (incidencia ≥ 1/100 a < 1/10 y que se sospeche a estar relacionada al tratamiento por el investigador) fueron estomatitis, neutropenia, amenorrea y gastroenteritis viral.

Resumen tabulado de las reacciones adversas de los estudios clínicos para TSC: La tabla 4 muestra la incidencia de reacciones adversas en los datos agrupados de los estudios de TSC donde los pacientes recibieron everolimus (incluyendo tanto el estudio a doble ciego y el estudio abierto y los periodos de extensión). Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1,000 y < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia.

^a Incluye muy frecuentes: estomatitis, ulceración de la boca; frecuentes: estomatitis aftosa; poco frecuentes: dolor gingival, glositis, ulceración labial.
^b Incluye frecuentes: exantema, poco frecuentes: eritema, exantema eritematoso, exantema macular, exantema maculo-papular, exantema generalizado.

Anomalías de laboratorio de importancia clínica. En  los datos de seguridad agrupados para TSC las siguientes alteraciones de laboratorio de importancia clínica, nuevas o que empeoran, fueron reportadas con una incidencia de ≥ 1/10 (muy frecuentes, que se enumeran en orden decreciente de frecuencia):

• Hematología: aumento del tiempo de tromboplastina parcial, disminución de la hemoglobina, disminución de leucocitos, disminución de neutrófilos, disminución del conteo de plaquetas y disminución de linfocitos.
• Química clínica: aumento del colesterol, aumento de triglicéridos, incremento de la AST, disminución del fosfato, incremento de la ALT, incremento de la fosfatasa alcalina y disminución del potasio.

La mayoría de las anormalidades observadas fueron leves (grado 1) o moderadas (grado 2). Las anormalidades hematológicas y químicas de Grado 3/4 incluyen:

• Hematología: disminución de los neutrófilos, aumento del tiempo de tromboplastina parcial y disminución de linfocitos (todas frecuentes).
• Química Clínica: disminución del fosfato, aumento de la fosfatasa alcalina (frecuente); AST aumentada, colesterol aumentado y ALT aumentada (poco frecuente).

Reacciones adversas de especial interés: En los estudios clínicos y en los reportes espontáneos post-comercialización, el everolimus se ha asociado con casos graves de reactivación de la hepatitis B, algunos de ellos mortales. Cabe esperar que se produzca una reactivación de las infecciones durante los periodos de inmunodepresión (ver Precauciones generales).

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas realizadas desde la comercialización del producto, everolimus se ha asociado con casos de insuficiencia renal (algunos mortales) y proteinuria. Se aconseja vigilar la función renal (ver Precauciones generales).

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas realizadas desde la comercialización del producto, el everolimus se ha asociado con casos de amenorrea (algunos de amenorrea secundaria).

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: El uso pediátrico de Afinitor^® se recomienda para pacientes con TSC que padecen SEGA y no requieren cirugía inmediata. La seguridad y eficacia de Afinitor^® no se han establecido en pacientes pediátricos con angiomiolipoma renal con TSC, en ausencia de SEGA o en pacientes pediátricos de cáncer.

La seguridad de Afinitor^® en pacientes pediátricos con SEGA se demostró en dos estudios clínicos.

En el estudio EXIST-1, la naturaleza general, el tipo y frecuencia de las reacciones adversas a través de los grupos de edad evaluados fueron similares, con la excepción de una mayor incidencia de enfermedades infecciosas en pacientes menores de 3 años de edad. Un total de 2 de 13 pacientes (15.4%) menores de 3 años de edad tenían al menos una reacción adversa grave debido a una infección, en comparación con 0 de 7 pacientes (0%) tratados con placebo. Ninguno de los pacientes en cualquier grupo de edad suspendió el tratamiento con Afinitor^® debido a la infección.

En el Estudio CRAD001C2485, la frecuencia de reacciones adversas a través de los grupos de edad fue generalmente similar. Se desconocen los efectos a largo plazo de Afinitor^® en el crecimiento y desarrollo puberal.

La depuración del everolimus normalizada al área de superficie corporal fue mayor en los pacientes pediátricos que en los adultos con SEGA. La dosis inicial recomendada y el requisito subsecuente de monitorear la farmacoterapia para lograr y mantener concentraciones sanguíneas mínimas de 3 a 15 ng/mL son las mismas para pacientes adultos y pediátricos con SEGA (ver Dosis y vía de administración).

Pacientes geriátricos: En los datos de seguridad agrupados, el 37% de los pacientes tratados con Afinitor^® eran mayores de 65 años de edad.

El número de pacientes que interrumpieron el tratamiento con Afinitor^® debido a algún efecto adverso fue mayor en los pacientes mayores de 65 años de edad (23% vs 14%). Las reacciones adversas más comunes que provocaron la suspensión del tratamiento fueron neumonía, disnea, fatiga y estomatitis.

Afinitor^® debe usarse en conjunto con un monitoreo farmacoterapéutico en los pacientes con TSC que padecen SEGA.

Dosis: El tratamiento con Afinitor^® debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento antineoplásico o en el tratamiento de pacientes con TSC.

Es necesario continuar con el tratamiento mientras se observen beneficios clínicos y no surjan reacciones adversas intolerables.

Población destinataria general:

Pacientes Adultos: Dosificación para cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos en estadio avanzado de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, en el carcinoma de células renales en estadio avanzado y angiomiolipoma renal asociado a TSC.

La dosis recomendada de Afinitor^® es de 10 mg una vez al día.

Pacientes Adultos y Pediátricos: Dosificación para astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA) asociados con esclerosis tuberosa (TSC).

La dosificación debe ser individualiza en función de la Superficie Corporal (SC, en m²) utilizando la fórmula de Dubois, en la que el peso (W) se expresa en kilogramos y la estatura (H), en centímetros:

SC = (W^0.425 x H^0.725) x 0.007184

La dosis diaria inicial de Afinitor^® recomendada para el tratamiento de pacientes con SEGA asociado a TSC es de 4.5 mg/m², redondeada a la dosis más próxima de Afinitor^®. Se pueden combinar distintas dosis de los comprimidos de Afinitor^® para obtener la dosis deseada.

El monitoreo terapéutico de las concentraciones sanguíneas de everolimus es necesario para los pacientes tratados para TSC con SEGA (ver sección de monitoreo terapéutico en los pacientes tratados para TSC con SEGA más adelante). Dos semanas después de iniciar el tratamiento se deben determinar las concentraciones mínimas de everolimus en sangre. Es preciso ajustar la dosis para lograr concentraciones mínimas de entre 3 y 15 ng/mL 

Se debe evaluar el volumen del SEGA tres meses después de iniciar el tratamiento con Afinitor^® y ajustar posteriormente la dosis en función de las variaciones del volumen tumoral, la concentración mínima correspondiente y la tolerabilidad (ver Farmacocinética y Farmacodinamia).

Una vez que se haya alcanzado una dosis estable, se deben monitorear las concentraciones séricas del fármaco cada 3 a 6 meses en pacientes que presentan cambios en el área de superficie corporal o cada 6 a 12 meses en pacientes con área de superficie corporal estable durante la duración del tratamiento.

Modificaciones en la dosificación.

Reacciones Adversas: El tratamiento de reacciones adversas graves o intolerables puede exigir la interrupción momentánea del tratamiento con Afinitor^® y la reducción de la dosis. Si se precisa reducirla, la dosis propuesta es aproximadamente un 50% menor que la que se venía administrando diariamente (ver Precauciones Generales). Para reducir la dosis por debajo de la tableta con la concentración más baja disponible, se debe considerar la dosificación en días alternados.

En la tabla 5 se resumen las recomendaciones relativas a la reducción de la dosis y a la suspensión transitoria o definitiva de la administración de Afinitor^® para mitigar las reacciones adversas. También se ofrecen recomendaciones terapéuticas generales para su aplicación según proceda. Debe ser el juicio clínico del médico responsable, basado en la evaluación individual de la relación beneficio-riesgo, el que guíe el plan de tratamiento de cada paciente.

¹ Descripción del grado de gravedad: 1 = síntomas leves; 2 = síntomas moderados; 3 = síntomas graves; 4 = síntomas potencialmente mortales.
² Si es preciso disminuir la dosis, se propone reducirla un 50% aproximadamente.
³ Actividades de la Vida Diaria (AVD)
⁴ Evítese el uso de productos que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados del tornillo para tratar la estomatitis, ya que pueden agravar las úlceras bucales

lnhibidores Moderados de CYP3A4/PgP: Se debe tener cautela a la hora de administrar Afinitor^® con inhibidores moderados del CYP3A4/PgP. Si es necesario coadministrar un inhibidor moderado del CYP3A4/PgP, reduzca la dosis de Afinitor^® en un 50% aproximadamente. Cuando haya que reducir la dosis por debajo de la menor dosis farmacéutica de Afinitor^® disponible, se debe estudiar la posibilidad de administrar el medicamento en días alternados. Tal vez sea necesario reducir aún más la dosis para mitigar las reacciones adversas (ver Precauciones generales e Interacciones).

• Cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos en estadio avanzado de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, en el carcinoma de células renales en estadio avanzado y angiomiolipoma renal asociado a TSC: Si el inhibidor moderado se interrumpe, considérese que se debe permitir un período de depuración (washout) de al menos 2 a 3 días (promedio para los inhibidores moderados más comúnmente utilizados) antes de incrementar la dosis de Afinitor^®. La dosis de Afinitor^® debe volver a ser la dosis utilizada antes del inicio de la terapia con el inhibidor moderado del CYP3A4/PgP. (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas).
• SEGA asociado con TSC: Se deben determinar las concentraciones séricas de everolimus unas dos semanas después de la adición de un inhibidor moderado del CYP 3A4/PgP. Si se suspende la administración del inhibidor, se debe volver a administrar la dosis de Afinitor^® que se administraba antes de instaurar dicho inhibidor y determinar de nuevo la concentración sérica de everolimus unas dos semanas después (ver sección de monitoreo terapéutico en los pacientes tratados para SEGA con TSC, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas).

Inductores Potentes de CYP3A4: Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4.

• Cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos en estadio avanzado de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, en el carcinoma de células renales en estadio avanzado y angiomiolipoma renal asociado a TSC: Si es necesario coadministrar un inductor potente del CYP3A4 al paciente, considere aumentar al doble la dosis de Afinitor^® (en función de los datos farmacocinéticos), usando incrementos de 5 mg o menos. Esta dosis de Afinitor^® hará que el ABC permanezca dentro del intervalo de valores que se observan cuando no se administran inductores. No obstante, no se tienen datos clínicos de este ajuste posológico en pacientes tratados con inductores potentes del CYP3A4. Si se suspende la administración del inductor potente, considérese un período de depuración (washout) de al menos 3 a 5 días (tiempo razonable para de-inducir las enzimas de forma significativa) antes volver a administrar la dosis de Afinitor^® que se administraba antes de instaurar el inductor potente del CYP3A4 (ver Precauciones generales e Interacciones).
• SEGA con TSC: Los pacientes que estén recibiendo también inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas como la carbamazepina, fenobarbital y la fenitoína) pueden necesitar una dosis mayor de Afinitor^® para lograr concentraciones séricas de entre 3 y 15 ng/mL. Adminístrese el doble de la dosis diaria de Afinitor^® y evaluar la tolerabilidad. Evaluar el nivel sanguíneo de everolimus dos semanas después de duplicar la dosis. De ser necesario, ajustese la dosis nuevamente para mantener los niveles séricos dentro del intervalo de 3 a 15 ng/mL. Si se suspende la administración del inductor potente, se debe volver a administrar la dosis de Afinitor^® que se administraba antes de instaurar dicho inductor y determinar de nuevo la concentración sérica de everolimus unas dos semanas después (ver sección de monitoreo terapéutico en los pacientes tratados para SEGA con TSC, Precauciones generales e Interacciones medicamentosas).

Poblaciones especiales:

Población pediátrica:

• No se recomienda el uso de Afinitor^® en pacientes pediátricos con cáncer.
• No se recomienda el uso de Afinitor^® en pacientes pediátricos con angiomiolipoma asociado a TSC en ausencia de un SEGA.
• Afinitor^® no ha sido estudiado en pacientes menores de un año de edad con SEGA asociado a TSC.
• Las recomendaciones posológicas en pacientes pediátricos con SEGA asociado a TSC concuerdan con las de la población adulta correspondiente, salvo en el caso de pacientes con disfunción hepática. No se recomienda el uso de Afinitor^® en los pacientes menores de 18 años con SEGA asociado a TSC y que padecen disfunción hepática.

Pacientes geriátricos (de 65 años en adelante): No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con disfunción hepática

• Cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos en estadio avanzado de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, en el carcinoma de células renales en estadio avanzado y angiomiolipoma renal asociado a TSC:
  — Disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh): la dosis recomendada es de 7.5 mg al día.
  — Disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh): la dosis recomendada es de 5 mg al día; si la dosis no es bien tolerada, debe disminuirse a 2.5 mg.
  — Disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh): No se recomienda. En caso de que el beneficio deseado justifique los riesgos, no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de 2.5 mg.

Deberá ajustarse la dosis si el estado funcional hepático del paciente (es decir, la clase de Child-Pugh) cambia durante el tratamiento.

SEGA asociado a TSC:

Pacientes de 18 años en adelante:

• Disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh): el 75% de la dosis calculada basándose en la SC (redondeada a la dosis farmacéutica más próxima).
• Disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh): el 25% de la dosis calculada basándose en la SC (redondeada a la dosis farmacéutica más próxima).
• Disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh):No se recomienda.

Se deben determinar las concentraciones sanguíneas de everolimus aproximadamente dos semanas después de comenzar el tratamiento o después de cualquier variación del estado funcional hepático (Child-Pugh) del paciente. Se debe ajustar la dosis para lograr concentraciones sanguíneas de entre 3 y 15 ng/mL (ver sección de monitoreo terapéutico en los pacientes tratados para SEGA con TSC). Deberá ajustarse la dosis si el estado funcional hepático del paciente (Child-Pugh) cambia durante el tratamiento (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes menores de 18 años: No se recomienda el uso de Afinitor^® en los pacientes menores de 18 años con SEGA asociado a TSC y disfunción hepática.

Monitoreo terapéutico en los pacientes tratados para SEGA con TSC: Es preciso determinar las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes tratados por SEGA asociado a TSC utilizando un método bioanalítico validado de cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas (LC-MS). Cuando sea posible, úsese el mismo método de valoración e instalaciones para realizar el monitoreo terapéutico durante el tratamiento.

Se medirán las concentraciones mínimas unas dos semanas después de la dosis inicial, después de cada cambio de dosis, después de iniciar o modificar la coadministración de inductores y/o inhibidores del CYP3A4/PgP (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas), o después de cualquier variación del estado funcional hepático (clase de Child-Pugh) (ver Dosis y vía de administración y Farmacocinética y farmacodinamia). Se debe ajustar la dosis con el objetivo de alcanzar concentraciones séricas de everolimus de entre 3 y 15 ng/mL, según la tolerabilidad (ver Farmacocinética y farmacodinamia). Con el objetivo de lograr una eficacia óptima, y si la tolerabilidad lo permite, se puede aumentar la dosis para alcanzar concentraciones sanguíneas más altas dentro de ese intervalo.

Método de Administración: Afinitor^® debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora todos los días consistentemente en ayunas o consistentemente después de un refrigerio exento de grasas (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Los comprimidos se deben tragar enteros con un vaso de agua. No se deben masticar ni triturar.

Para los pacientes con SEGA asociado a TSC, que no pueden deglutir los comprimidos por completo, el comprimido de Afinitor^® puede ser dispersado por completo en un vaso de agua (aproximadamente 30 mL) por agitación suave hasta que el comprimido se haya desintegrado completamente (aproximadamente en 7 minutos), para después consumirla inmediatamente. El vaso deberá ser enjuagado con el mismo volumen de agua y esta deberá ser ingerida para garantizar que toda la dosis fue administrada (ver Farmacocinética y farmacodinamia).

Vía de administración: Oral.