Comprimidos.

JANUMET (Fosfato de sitagliptina/HCl de metformina) combinan dos agentes antihiperglucémicos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; fosfato de sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y clorhidrato de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

JANUMET contiene fosfato de sitagliptina y clorhidrato de metformina. las tabletas de JANUMET contienen sitagliptina y una formulación de metformina de liberación inmediata.

Fosfato de sitagliptina: El fosfato de sitagliptina es un activo oral, potente y altamente selectivo del inhibidor de la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los inhibidores de la DPP-4 son una clase de agentes que actúa como potenciador de las incretinas. A través de la inhibición de los niveles de la enzima DPP-4, sitagliptina incrementa los niveles de dos conocidas hormonas incretinas activas, péptido 1 similar al glucagon (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP). Las incretinas forman parte de un sistema endógeno involucrado en el proceso fisiológico de regulación de la homeostasis de la glucosa. Cuando las concentraciones plasmáticas de la glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y GIP incrementan la síntesis de la insulina y la liberación de las células beta del páncreas. La GLP-1 además reduce la secreción del glucagón de las células alfa del páncreas, conduciendo a la reducción de la producción de la glucosa hepática. Este mecanismo es diferente al de las sulfonilureas; las sulfonilureas causan la liberación de la insulina aun cuando los niveles de glucosa sean bajos, lo que puede conducir a hipoglucemia inducida por sulfonilureas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o en sujetos normales. Sitagliptina es un inhibidor altamente selectivo de la DPP-4 y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 o DPP-9 a concentraciones terapéuticas. Sitagliptina es diferente en la estructura química y acción farmacológica de los análogos del GLP-1, insulina, sulfonilurea o meglitinidas, biguanidas, agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPAR¿), inhibidores de la alfa-glucosidasa y análogos de amilina.

Clorhidrato de metformina: Metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la toleracia a la glucosa en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, reduciendo tanto la glucosa plasmática basal como la plasmática. Su mecanismo de acción es diferende de las otras clases de antihiperglucemiantes orales.La metformina reduce la producción hepática de glucagon, reduce la absorción intestinal de glucosa e incrementa la sensibilidad de la insiluna a través del aumento de la captación de la glucosa periférica y su utilización. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglucemia en pacientes ni en pacientes con diabetes tipo 2 ni en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, véase 'Precauciones Generales, Clorhidrato de metformina') y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia de  metformina, la secreción de insulina permanece sin cambios mientras que los niveles de insulina en ayunas y los días de duración de respuesta de insulina en plasma, en realidad podría disminuír.

• JANUMET está indicado como tratamiento inicial en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control de la glucemia cuando la dieta y el ejercicio no procuran un control adecuado de la glucemia.
• JANUMET está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no son controlados suficientemente con metformina o sitagliptina solas o en los que ya están siendo tratados con sitagliptina y metformina.
• JANUMET está indicado como parte del tratamiento combinado triple con una sulfonilurea como complemento de la dieta y el ejercicio, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de dos de los tres medicamentos: metformina, sitagliptina o una sulfonilurea.
• JANUMET está indicado como parte del tratamiento combinado triple con un agonista del PPARy (por ejemplo, tiazolidinediona) como complemento de la dieta y el ejercicio, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlados con cualquiera de dos de los tres medicamentos: metformina, sitagliptina o un agonista del PPARy.
• JANUMET está indicado en pacientes con diabetes tipo 2 como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en combinación con insulina.
  

JANUMET (fosfato de sitagliptina/clorhidrato de metformina) está contraindicado en pacientes con:

1. Nefropatía o disfunción renal; por ejemplo, sugerida por concentraciones de creatinina sérica ≥1.5 mg/dl (hombres) o ≥1.4 mg/dl (mujeres), o depuración anormal de la creatinina, que también puede ser consecuencia de trastornos como colapso cardiovascular (estado de choque), infarto agudo del miocardio o septicemia.
2. Hipersensibilidad al fosfato de sitagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquier otro componente de JANUMET (véase Precauciones Generales, Fosfato de sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad y Reacciones Secundarias y Adversas, Experiencia Después de la Comercialización).
3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética con o sin coma.

Se debe suspender temporalmente la administración de JANUMET en los pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos con administración intravascular de medios de contraste yodados, porque éstos pueden causar alteraciones agudas de la función renal (véase Precauciones Generales, Clorhidrato de metformina). 

No se use en el embarazo y la lactancia.

En estudios clínicos controlados con placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la combinación de sitagliptina y metformina generalmente fue bien tolerada. La incidencia general de reacciones secundarias reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes que recibieron la combinación de placebo y metformina.

Tratamiento Combinado con Sitagliptina y Metformina: En un estudio factorial de 24 semanas, controlado con placebo, de tratamiento inicial con sitagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina 500 ó 1,000 mg dos veces al día, los eventos adversos relacionados con el medicamento reportados por ≥1% (y mayores a los que recibieron placebo) de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado se muestran en la Tabla 1.

^† Población intención de tratar.
^††  Datos combinados de los pacientes que recibieron las dosis menores y máximas de metformina.

En un estudio de 24 semanas, controlado con placebo, en el que se añadió sitagliptina a tratamiento en curso con metformina, 464 pacientes recibieron metformina y 100 mg una vez al día de sitagliptina y 237 recibieron placebo y metformina. El única reacción adversa reportada  relacionada  con  el  medicamento  que  ocurrió  con  una  incidencia  ¿1% y mayor que con placebo en  los que recibieron sitagliptina y metformina fue náusea (1.1% con 100 mg de sitagliptina y metformina, 0.4% con placebo y metformina).

Hipoglucemia y Reacciones Adversas Gastrointestinales: En los estudios controlados con placebo de tratamiento combinado con sitagliptina y metformina, la incidencia de hipoglucemia (independientemente de la causa atribuida por el investigador) reportada por los pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con metformina y placebo. La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales preespecificadas en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la reportada por los pacientes tratados con metformina sola; véase Tabla 2.

^†En el estudio de tratamiento inicial, el malestar abdominal fue incluido en dolor abdominal.
^†††Datos combinados de los pacientes que recibieron las dosis menores y máximas de metformina.

En todos los estudios las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia sintomática; no se requirió hacer una medición de la glucosa.

Sitagliptina en Combinación con Metformina y una Sulfonilurea: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas de sitagliptina 100 mg diarios añadidos a la combinación con glimepirida ≥4 mg diarios y metformina ≥1,500 mg diarios, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=116) y más común que en los pacientes tratados con placebo (n=113) fueron hipoglucemia (sitagliptina 13.8%, placebo 0.9%) y constipación (1.7%, 0.0%).

Sitagliptina en Combinación con Metformina y un Agonista PPARy: En un estudio controlado con placebo de sitagliptina 100 mg diarios añadidos al tratamiento combinado en curso de metformina y rosiglitazona, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas durante el punto primario de tiempo a la semana 18 en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=170) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (n=92) fueron: cefalea (sitagliptina, 2.4%; placebo, 0.0%), diarrea (1.8%, 1.1%), náusea (1.2%, 1.1%), hipoglucemia (1.2%, 0.0%), y vómito (1.2%, 0.0%). A la semana 54, las reacciones adversas relacionadas con el medicamento reportadas en ≥ 1% de los pacientes tratados con sitagliptina y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea (2.4%, 0.0%), hipoglucemia (2.4%, 0.0%), infección del tracto respiratorio superior (1.8%, 0.0%), náusea (1.2%, 1.1%), tos (1.2%, 0.0%), infecciones fúngicas de la piel (1.2%, 0.0%), edema periférico (1.2%, 0.0%), y vómito (1.2%, 0.0%).

Sitagliptina en Combinación con Metformina e Insulina: En un estudio controlado con placebo de 24 semanas con sitagliptina 100 mg añadida en combinación al tratamiento en curso con metfomina ≥1,500 mg diarios y una dosis estable de insulina, la única reacción adversa relacionada con el medicamento reportada en ≥1% de los pacientes tratados con sitagliptina (n=229) y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo (n=233) fue hipoglucemia (sitagliptina, 10.9%; placebo, 5.2%).

En otro estudio de 24 semanas los pacientes recibieron sitagliptina como terapia añadida mientras se experimentaban la intensificación de la insulina (con  o sin metformina), la única reacción adversa relacionada con el fármaco reportada fue ≥ 1% de los pacientes tratados con sitagliptina y metformina y con mayor frecuencia que en los pacientes tratados con placebo y metformina fue el vomito (sitagliptina y metformina, 1.1% , placebo y metformina 0.4%)

Pancreatitis: En un análisis combinado de 19 estudios clínicos doble ciego que incluyó datos de 10,246 pacientes distribuidos al azar a recibir sitagliptina 100 mg/día (N= 5,429) o el correspondiente control, tratamiento activo o placebo, (N= 4,817), la incidencia de pancreatitis aguda fue 0.1 por 100 años-paciente en cada grupo (4 pacientes con un evento en 4,708 años-paciente para sitagliptina y 4 pacientes con un evento en 3,942 años-paciente para el grupo control). (Véase 'Pancreatitis' en 'Precauciones Generales').

Con la combinación de sitagliptina y metformina no se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en el electrocardiograma (incluyendo el intervalo QT).

Reacciones Adversas Reportadas con Sitagliptina: No hubo reportes de reacciones adversas relacionadas con el medicamento con una incidencia ≥1% en los pacientes que recibieron sitagliptina.

Reacciones Adversas Reportadas con Metformina: Las reacciones adversas reportadas (independientes de la casualidad) en más del 5% de los pacientes tratados con metformina y con más frecuencia que en los pacientes tratados con placebo son diarrea, náusea/vómito, flatulencias, astenia, indigestión, malestar abdóminal y dolor de cabeza.

Experiencia Después de la Comercialización: Durante el uso después de la comercialización de JANUMET o el sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET se han identificado reacciones adversas adicionales. Estas reacciones han sido reportadas cuando JANUMET o sitagliptina se utilizaron como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantes. Como estas reacciones se reportaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad incluye anafilaxis, angioedema, erupción, urticaria, vasculitis cutánea, y condiciones de exfoliación de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (véase 'Contraindicaciones' y 'Precauciones Generales, Fosfato de sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad'); pancreatitis aguda, incluyendo pancreatitis necrotizante o hemorrágica no fatal (véase Pancreatitis en 'Precauciones Generales'); empeoramiento de la función renal, incluyendo falla renal aguda (algunas veces requiriendo diálisis); infección de vías respiratorias superiores; nasofaringitis; constipación, vómito, cefalea; artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda y prurito.

General: La dosificación del tratamiento antihiperglucémico con JANUMET se debe individualizar basándose en el tratamiento actual del paciente, la eficacia y la tolerabilidad, sin exceder las dosis diarias máximas recomendadas de 100 mg de sitagliptina.

Por lo regular, JANUMET se debe administrar dos veces al día con alimentos, aumentando gradualmente la dosis para disminuir los efectos colaterales gastrointestinales asociados a metformina.

Recomendaciones sobre la dosificación: La dosis inicial de JANUMET se debe basar en el tratamiento actual del paciente. JANUMET se debe administrar dos veces al día con alimentos. Los comprimidos de JANUMET están disponibles en:

• 50 mg de sitagliptina / 500 mg de clorhidrato de metformina.
  
• 50 mg de sitagliptina / 850 mg de clorhidrato de metformina.
  
• 50 mg de sitagliptina / 1000 mg de clorhidrato de metformina.

Tratamiento inicial: En pacientes con diabetes tipo 2 con hiperglucemia inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio solos, la dosis inicial total diaria recomendada de JANUMET es de 100 mg de sitagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina. Los pacientes con control glucémico inadecuado a esta dosis, se puede escalar gradualmente para reducir los efectos adversos asociados con metformina, hasta la dosis máxima diaria recomendada de metformina de 2000 mg. 

Para pacientes inadecuadamente controlados con la monoterapia con metformina
En los pacientes en los que metformina sola no controla suficientemente la glucemia, la dosis inicial total recomendada de JANUMET es de 100 mg de sitagliptina y la dosis previamente prescrita de metformina

Para pacientes inadecuadamente controlados con la monoterapia con sitagliptina: En los pacientes en los que sitagliptina sola no controla suficientemente la glucemia, la dosificación inicial recomendada de JANUMET es de 100 mg de sitagliptina/1000 mg de clorhidrato de metformina. La dosis de metformina puede ser escalada gradualmente conforme sea necesario para lograr el control glucémico. Se debe considerar escalar gradualmente la dosis para reducir los efectos adversos gastrointestinales asociados con metformina. A los pacientes que están tomando sitagliptina sola a una dosificación ajustada por insuficiencia renal no se les debe cambiar a JANUMET (véase 'Contraindicaciones').

Para pacientes que están tomando sitagliptina coadministrada con metformina: En los pacientes que están tomando sitagliptina y metformina por separado, se puede iniciar la administración de JANUMET a las dosis previamente prescrita de sitagliptina y metformina.

Para pacientes inadecuadamente controlados con la combinación de tratamiento dual con cualquiera de dos de los siguientes tres medicamentos; sitagliptina, metformina o una sulfonilurea: La dosificación inicial usual de JANUMET debe procurar 50 mg de sitagliptina dos veces al día (100 mg de la dosis total diaria de sitagliptina). 100 mg de la dosis total diaria de sitagliptina. Para determinar la dosis inicial del componente metformina se debe considerar el nivel de control glucémico del paciente y la dosis actual (si la hay) de metformina. Para reducir los efectos gastrointestinales asociados a metformina se debe considerar ajustar la dosis gradualmente. Los pacientes que inician o que actualmente toman sulfonilurea pueden requerir una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia inducida por sulfonilureas (véase 'Precauciones Generales').

Para pacientes inadecuadamente controlados con la combinación de tratamiento dual con cualquiera de dos de los siguientes tres medicamentos; sitagliptina, metformina o un agonista del PPARγ (por ejemplo, tiazolidinediona): La dosificación inicial usual de JANUMET debe procurar 100 mg de la dosis total diaria de sitagliptina. Para determinar la dosis inicial del componente metformina se debe considerar el nivel de control glucémico del paciente y la dosis actual (si la hay) de metformina. Para reducir los efectos gastrointestinales asociados a metformina se debe considerar ajustar la dosis gradualmente. 

Para pacientes inadecuadamente controlados con la combinación de tratamiento dual con cualquiera de dos de los siguientes tres medicamentos; sitagliptina, metformina o insulina: La dosificación inicial usual de JANUMET debe procurar 100 mg de la dosis total diaria de sitagliptina. Para determinar la dosis inicial del componente metformina se debe considerar el nivel de control glucémico del paciente y la dosis actual (si la hay) de metformina. Para reducir los efectos gastrointestinales asociados a metformina se debe considerar ajustar la dosis gradualmente. Los pacientes con insulina o que la están iniciando pueden requerir dosis menores de ésta para reducir el riesgo de hipoglucemia (véase 'Precauciones Generales').

No se han hecho estudios examinando específicamente la seguridad y la eficacia de JANUMET en pacientes que estaban siendo tratados con otros agentes antihiperglucémicos y fueron cambiados a JANUMET. Cualquier cambio en el tratamiento de la diabetes tipo 2 se debe hacer con precaución y vigilancia adecuada, porque pueden ocurrir cambios en el control de la glucemia.

JANUMET: Caja de cartón con 14, 28 o 56 comprimidos de:

• 50 mg de sitagliptina / 500 mg / de clorhidrato de metformina.
  
• 50 mg de sitagliptina / 850 mg / de clorhidrato de metformina.
  
• 50 mg de sitagliptina / 1000 mg / de clorhidrato de metformina.