COPLAVIX^® es una combinación de dosis fija para la continuación del tratamiento en pacientes con síndrome coronario agudo que ya están tomando tanto clopidogrel como ácido acetilsalicílico (AAS). COPLAVIX^® está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos:

• En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable/infarto del miocardio sin elevación del segmento ST) incluyendo pacientes que serán tratados médicamente y aquellos que serán manejados con intervención coronaria percutánea (con o sin Stent) o cirugía de revascularización coronaria (CABG), se ha demostrado que clopidogrel + ácido acetilsalicílico disminuyen la frecuencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto del miocardio, o evento cerebrovascular, así como la frecuencia del punto final combinado de muerte de origen cardiovascular, infarto del miocardio, evento cerebrovascular o isquemia refractaria.
• En pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, se ha demostrado que clopidogrel + ácido acetilsalicílico (AAS) reducen la frecuencia de muerte por cualquier causa y la frecuencia del punto final combinado de muerte, reinfarto o evento cerebrovascular. 
• Colocación de endoprótesis coronaria (Stent): COPLAVIX^® está indicado como tratamiento coadyuvante para la profilaxis de una trombosis subaguda posterior a la colocación de STENT.

Debido a la presencia de ambos componentes del producto, COPLAVIX^® está contraindicado en caso de:

• Hipersensibilidad a cualquiera de las sustancias activas o excipientes del producto.
• Insuficiencia hepática severa.
• Sangrado patológico activo, por ejemplo de úlcera péptica o hemorragia intracraneal.
• Lactancia (véase Restricciones de Uso durante el Embarazo y la Lactancia).

Adicionalmente, debido a la presencia de ácido acetilsalicílico, su uso también está contraindicado:

• En pacientes con alergia conocida a AINES y pacientes con síndrome de asma, rinitis y pólipos nasales.
• En pacientes con insuficiencia renal severa.
• En el tercer trimestre de embarazo (véase Restricciones de Uso durante el Embarazo y la Lactancia).

Experiencia de estudios clínicos: Clopidogrel ha sido evaluado en más de 44,000 pacientes, incluyendo a más de 30,000 pacientes tratados con clopidogrel más ácido acetilsalicílico, y con más de 12,000 pacientes tratados durante 1 año o más. Los efectos adversos clínicamente importantes que se observaron en los 4 estudios principales, el estudio CAPRIE (un estudio que compara a clopidogrel sólo vs ácido acetilsalicílico) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios que comparan a clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs ácido acetilsalicílico sólo) estos se describen a continuación. En general, la dosis de 75 mg/día de clopidogrel fue similar a la dosis de 325 mg/día de ácido acetilsalicílico 325 en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, género y raza.

El sangrado es la reacción más común reportada tanto en estudios clínicos como en la experiencia post-comercialización, este efecto es reportado con mayor frecuencia durante el primer mes de tratamiento.

Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados ya sea con clopidogrel o ácido acetilsalicílico, la incidencia global de cualquier tipo de sangrado fue del 9.3%. La incidencia de casos severos fue de 1.4% con clopidogrel, y de 1.6% con ácido acetilsalicílico. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de sangrado gastrointestinal ocurrió con una tasa del 2.0 % y requirió hospitalización en el 0.7%. En pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico, las tasas correspondientes fueron de 2.7 y 1.1%, respectivamente.

La incidencia de otros sangrados fue más elevada en pacientes que recibieron clopidogrel en comparación con ácido acetilsalicílico (7.3% versus 6.5%). Sin embargo, la incidencia de eventos severos fue similar en ambos grupos de tratamiento (0.6% versus 0.4%). Los eventos más frecuentemente reportados en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura / hematomas y epistaxis. Otros eventos reportados con menor frecuencia fueron: hematomas, hematuria y sangrado ocular (principalmente conjuntival).

La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0.4% en pacientes que recibieron clopidogrel y de 0.5% en pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico.

En el estudio CURE, la administración de clopidogrel más ácido acetilsalicílico en comparación con ácido acetilsalicílico sólo no estuvo asociada con un incremento estadísticamente significativo en sangrados que ponen en peligro la vida (tasa de eventos del 2.2% vs. 1.8%) o hemorragias fatales (0.2% vs 0.2%), pero el riesgo de sangrados mayores, menores y otros sangrados fue significativamente más elevado con clopidogrel más ácido acetilsalicílico: sangrados mayores que no amenazan la vida (1.6% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs. 1.0% ácido acetilsalicílico sólo), sangrado gastrointestinal primario y en sitios de punción y sangrados menores (5.1% clopidogrel más ácido acetilsalicílico vs 2.4% ácido acetilsalicílico sólo). La incidencia de sangrado intracraneal fue del 0.1% en ambos grupos.

La tasa de eventos de sangrado mayor con clopidogrel + ácido acetilsalicílico fue dependiente de la dosis de ácido acetilsalicílico (<100 mg: 2.6%; 100-200 mg: 3.5%; > 200 mg: 4.9%), así como la tasa de eventos de sangrados mayores con ácido acetilsalicílico sólo (<100 mg: 2.0%: 100-200 mg: 2.3%; >200 mg: 4.0%).

El riesgo de sangrado (que pone en peligro la vida, mayores, menores y otros) disminuyó durante el curso del estudio: 0-1 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 599/6,259 (9.6%); ácido acetilsalicílico sólo: 413/6,303 (6.6%)], 1-3 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 276/6,123 (4.5%); ácido acetilsalicílico sólo: 144/6,168 (2.3%)], 3-6 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 228/6,037 (3.8%); ácido acetilsalicílico sólo: 99/6,048 (1.6%)], 6-9 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico:162/5,005  (3.2%); ácido acetilsalicílico sólo: 74/4,972 (1.5%)], 9-12 meses [clopidogrel + ácido acetilsalicílico: 73/3,841 (1.9%)]; ácido acetilsalicílico sólo: 40/3,844 ,(1.0%)].

No hubo exceso de sangrados mayores dentro de los 7 días posteriores a la cirugía de revascularización coronaria en pacientes que abandonaron el tratamiento durante más de 5 días previos a la cirugía (4.4% clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs 5.3% ácido acetilsalicílico sólo). En pacientes que continuaron con el tratamiento dentro de los 5 días de la cirugía de revascularización coronaria, la tasa de eventos fue del 9.6% con clopidogrel + ácido acetilsalicílico, y 6.3% con placebo + ácido acetilsalicílico.

^a Otros tratamientos estándares fueron usados en forma indicada
^b Que amenaza la vida y otros sangrados mayores
^c Evento mayor de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico fue dosis dependiente sobre ácido acetilsalicílico:  <100 mg=2.6%; 100 200 mg= 3.5%; >200 mg=4.9%
  Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad : <65 años = 2.5%, ≥65 a<75 años = 4.1%, ≥75 años 5.9%
^d Evento mayor de sangrado de placebo + ácido acetilsalicílico  fue dosis dependiente sobre ácido acetilsalicílico: <100 mg=2.0%; 100 200 mg= 2.3%; >200 mg=4.0%
  Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad: <65 años = 2.1%, ≥65 a <75 años = 3.1%, ≥75 años = 3.6%
Condujeron a interrupción del medicamento en el estudio

En el estudio CLARITY hubo un incremento en el número total de sangrados en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico (17.4%) versus el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo (12.9%). La incidencia de sangrado importante fue similar entre los grupos (1.3% versus 1.1% para el grupo que recibió clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo, respectivamente). Esto fue consistente a través de los sub-grupos de pacientes definidos por las características básales y tipo de terapia fibrinolítica o heparina. La incidencia de sangrado fatal (0.8% versus 0.6% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo, respectivamente) y hemorragia intracraneal (0.5% versus 0.7% en el grupo tratado con clopidogrel + ácido acetilsalicílico y el grupo que estaba tomando ácido acetilsalicílico sólo, respectivamente) fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio COMMIT, la tasa total de sangrado importante no cerebral o sangrado cerebral fue bajo y similar entre ambos grupos como se muestra en la tabla 2.

^a Los sangrados mayores son sangrados cerebrales o no cerebrales que se piensa causaron la muerte o requirieron transfusión.
^b La taza relativa de sangrado mayor no cerebral o cerebral fue independiente de la edad. La taza de eventos para clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad fue:  <60 años =0.3% ≥60 a <70 años=0.7%, ≥70 años 0.8%. La taza de eventos para placebo + ASA por edad fue: <60 años=0.4%, ≥60 a <70 años=0.6%, ≥70 años=0.7%.

En el estudio ACTIVE-A la tasa de sangrado mayor fue más elevada en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico en comparación con el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico (6.7% vs 4.3%). Los sangrados mayores fueron en mayor medida extracraneales en ambos grupos (5.3% en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico; 3.5% en el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico), principalmente sangrados del tracto gastrointestinal. Hubo un exceso de hemorragia intracraneal en el grupo de clopidogrel + ácido acetilsalicílico comparada con el grupo de placebo + ácido acetilsalicílico (1.4% vs 0.8% respectivamente). No existió diferencia estadísticamente significativa en las tasas de sangrado fatal y evento cerebrovascular hemorrágico entre los grupos.

^a Como fue adjudicado.
^b Incluye 1 paciente con un EVC isquémico adjudicado a hemorrágico, pero no sangró.
HIC. Incluye EVC hemorrágico y hematoma subdural.
^c Eventos mayores de sangrado de clopidogrel + ácido acetilsalicílico por edad: <65 años = 3.3 %, ≥65 a<75 años = 7.1%, ≥75 años 8.3%.
Eventos mayores de sangrado solamente para ácido acetilsalicílico solamente  por edad fueron: <65 años = 1.9 %, ≥65 a<75 años = 3.9%, ≥75 años 6.0%.

Trastornos Hematológicos: En el estudio CAPRIE, la neutropenia severa (<0.45 x 10⁹/l) se observó en 4 pacientes (0.04%) los cuales recibieron clopidogrel y en 2 pacientes (0.02% que recibieron ácido acetilsalicílico. Dos de los 9,599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9,586 pacientes que recibieron ácido acetilsalicílico tenían cifras de neutrófilos de cero. Con el tratamiento de clopidogrel se presentó un caso de anemia aplásica.

La incidencia de trombocitopenia severa (<80 x 10⁹/l) fue del 0.2% con clopidogrel y del 0.1% con ácido acetilsalicílico. Casos muy raros de conteo de plaquetas <=30 x 10⁹/l han sido reportados.

En los estudios CURE y CLARITY, el número de pacientes con trombocitopenia o neutropenia fue similar en ambos grupos.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes del fármaco registradas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT con una incidencia ≥ 0.1%, así como todas las reacciones adversas graves y relevantes se enlistan a continuación, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud. Su frecuencia se define utilizando las siguientes convenciones: comunes (>1/100, <1/10); no comunes (>1/1,000, <1/100); raras (>1/10,000, <1/1,000).

Trastornos del sistema nervioso periférico y central:

• No comunes: cefalea, mareos y parestesia.
• Raro: vértigo.

Trastornos del Sistema Gastrointestinal:

• Común: dispepsia, dolor abdominal, diarrea. 
• No común: náuseas, gastritis, flatulencia, constipación, vómito, úlcera gástrica, úlcera duodenal.

Trastornos plaquetarios, de sangrado, de coagulación:

• No común: Prolongación en el tiempo de sangrado y disminución de las cifras plaquetarias.

Trastornos de la piel y Anexos:

• No común: exantema y prurito.

Trastornos en Leucocitos y Sistema Reticuloendotelial:

• No Común: leucopenia, disminución de las cifras de neutrófilos y eosinofilia.

Experiencia Post-comercialización: Además de la experiencia del estudio clínico con clopidogrel ya sea sólo o en combinación con ácido acetilsalicílico, la siguiente es una lista de las reacciones adversas reportadas con clopidogrel o ácido acetilsalicílico.

Clopidogrel: Además de la experiencia en los estudios clínicos se han reportado espontáneamente las siguientes reacciones adversas. Para clopidogrel dentro de cada sistema de órganos (Clasificación de MedDRA), las reacciones adversas se encuentran clasificadas bajo el encabezado de frecuencia. “Muy raro” corresponde a <1/10,000. Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden de gravedad decreciente. Todos los reportes espontáneos con clopidogrel han sido registrados con una frecuencia muy rara. No está disponible la tasa de incidencia para ácido acetilsalicílico.

Trastornos en el Sistema Sanguíneo y Linfático:

• Muy raros: casos serios de sangrado, principalmente cutáneos, músculoesqueléticos, oculares (conjuntival, ocular, retinal) y sangrados del tracto respiratorio, epistaxis, hematuria y hemorragia de herida operatoria; casos de sangrado con desenlace fatal (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal).
• Muy raros: agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Trastornos del Sistema Inmune:

• Muy raros: reacciones anafilactoides enfermedad del suero.

Trastornos Psiquiátricos:

• Muy raros: confusión, alucinaciones.

Trastornos del Sistema Nervioso:

• Muy raros: Trastornos del sentido del gusto.

Trastornos Vasculares:

• Muy raros: vasculitis, hipotensión.

Trastornos Respiratorios, torácicos y del mediastino:

• Muy raros: broncoespasmo, neumonitis intersticial.

Trastornos Gastrointestinales:

• Muy raros: pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerativa o linfocítica), estomatitis.

Trastornos Hepatobiliares:

• Muy raros: insuficiencia hepática aguda, hepatitis.

Trastornos de la Piel y Tejidos Subcutáneos:

• Muy raros: rash maculopapular o eritematoso, angioedema, urticaria, prurito, dermatitis bulosa (eritema multiforme, Síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), eczema y liquen plano.

Trastornos músculoesqueléticos, de tejido conectivo y óseo:

• Muy raros: artralgia, artritis, mialgia.

Trastornos renales y urinarios:

• Muy raro: glomerulopatía .

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración:

• Muy raro: fiebre.

Investigaciones:

• Muy raros: pruebas de función hepática anormales, incremento de la creatinina en sangre.

Ácido Acetilsalicílico: Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas en información publicada para ácido acetilsalicílico; la frecuencia es desconocida:

• Trastornos del Sistema Inmune: Shock anafiláctico, empeoramiento de los síntomas alérgicos de la alergia a los alimentos.
• Trastornos del Sistema Nervioso: Hemorragia intracraneal.
• Trastornos del metabolismo y nutricionales: Hipoglucemia, gota.
• Trastornos del oído y del laberinto: Pérdida de la audición o tinitus.
• Trastornos gastrointestinales: Úlcera/perforaciones gastroduodenales, síntomas gastrointestinales superiores como gastralgia.
• Trastornos hepatobiliares: Elevación de enzimas hepáticas, lesión hepática, principalmente de tipo hepatocelular.
• Trastornos urinarios y renales: Insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente, descompensación cardiaca, síndrome nefrítico, o bajo tratamiento concomitante con diuréticos).

Adultos y ancianos: COPLAVIX^® deberá administrarse en dosis única diaria de 75 mg/100 mg. COPLAVIX^® se utiliza después de una dosis de carga inicial de clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico. Se puede administrar con o sin alimentos:

• En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto del miocardio sin elevación del segmento ST): La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los resultados de los estudios clínicos apoyan el uso hasta por 12 meses, y el beneficio máximo fue observado a los 3 meses. 
• En los pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST: El tratamiento deberá iniciarse tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas y deberá continuarse durante por lo menos cuatro semanas. El beneficio de la combinación de clopidogrel + ácido acetilsalicílico después de cuatro semanas no ha sido estudiado en este escenario. Para los pacientes mayores de 75 años, el tratamiento debe iniciarse sin una dosis de carga de clopidogrel.
• Colocación de la endoprótesis coronaria (STENT): COPLAVIX^® está indicado como tratamiento adyuvante para la prevención de trombosis subaguda posterior, después de la colocación del STENT: la dosis recomendada de COPLAVIX^® es de una tableta una vez al día.

Farmacogenética: El estado de metabolizador pobre del CYP2C19 se asocia con una disminución en la respuesta a clopidogrel. Aun no se ha determinado el esquema de dosis óptima para los metabolizadores pobres (véase 'Farmacocinética, Farmacogenética').

Poblaciones Especiales:

Niños: No existe experiencia en niños. COPLAVIX^® no está indicado para utilizarse en niños o adolescentes.

Insuficiencia Hepática: La experiencia terapéutica es limitada en los pacientes con enfermedad hepática moderada, los cuales pueden tener diátesis hemorrágica (véase 'Precauciones Generales'). COPLAVIX^® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase 'Contraindicaciones').

Insuficiencia Renal: La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (véase 'Precauciones Generales'). COPLAVIX^® no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal severa (véase 'Contraindicaciones').

Efecto de los Alimentos: COPLAVIX^® se puede administrar con o sin alimentos.